滋膵蠲痹方对糖尿病周围神经病变患者血清铁蛋白与氧化应激指标的影响

严 军，冯珍凤，胡春平，陈见纺，张 艺，刘曼曼，师金娟，沈怡华，姜 健

(上海市嘉定区中医医院 内分泌科，上海 201899)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，表现为肢体麻木、腹胀、便秘、神经性疼痛和出汗等。DPN的发病机制尚未明了，可能与遗传、糖脂代谢紊乱、免疫炎症和氧化应激等有关[1]。DPN可导致足部溃疡、坏疽，以致截肢，给患者带来极大痛苦，严重影响生活质量。早期诊治DPN是改善患者预后的关键。西药治疗DPN的有效方法不多，并且效果并不十分理想[1-2]。近年来，中医治疗DPN取得了较好的效果。“滋膵蠲痹方”为我院治疗DPN的经验方，在多年临床实践和前期相关研究中，已证实滋膵蠲痹汤治疗DPN的优越性，滋膵蠲痹汤有降低血糖、改善胰岛素抵抗和改善微循环等作用[ 3-4 ]。本研究通过检测治疗前后DPN患者血清铁蛋白(Serum ferritin，SF)及氧化应激指标的变化，进一步探讨滋膵蠲痹方治疗DPN的疗效及机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本实验设计为前瞻性随机对照研究。将2016年6月-2018年12月本院收治的98例DPN患者作为研究对象。纳入标准：①符合《中国糖尿病防治指南(2013版)》[5]中DPN的诊断标准；②中医辨证符合气阴两虚、瘀血痹阻证；③年龄≥18岁；④对本研究知情同意；⑤血糖控制良好：空腹血糖控制≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制≤10.0 mmol/L，糖化血红蛋白≤7.5%。排除标准：①有严重的心肝肾功能异常；②有其他原因导致的周围神经损害；③有免疫系统疾病；④有急慢性感染。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组49例。其中观察组包括男31例、女18例，年龄38～62岁，病程4～12年；对照组包括男27例、女22例，年龄36～62岁，病程4～12年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

所有患者均给予饮食控制、服用降糖药和(或)胰岛素等治疗。血糖稳定后，对照组患者给予常规治疗：甲钴胺片口服0.5 mg/次，3次/d(扬子江药业集团南京海陵药业，国药准字H20052325)，阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021)，口服100 mg/次，1次/d。

观察组在对照组治疗的基础上给予滋膵蠲痹方治疗。药物组成：黄芪20 g，山药、芍药、鸡血藤、川芎、木瓜、延胡索各15 g，生地、山茱萸、鬼箭羽、地龙、川牛膝各10 g，桂枝6 g。1剂/d，2次/d，饭后温服，两组治疗4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

(1)采用NDI-094C肌电图仪(上海海神医疗电子仪器有限公司)检测治疗前后腓总神经和正中神经的神经传导速度，包括感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)和运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)。

(2)采集治疗前后患者晨起空腹静脉血，分离血清。采用美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测SF，采用酶联免疫吸附试验检测血清超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、还原型谷胱甘肽(Glutathione，GSH)水平。

(3)参考《中药新药临床研究指导原则》[6]对DPN疗效进行评价。显效：DPN临床症状和体征基本消失，膝腱反射恢复正常，神经传导功能恢复正常或者增快超过5 m/s；有效：症状和体征明显改善，膝腱反射改善，神经传导功能增快低于5 m/s；无效：症状和体征未见改善甚至明显加重，膝腱反射未见改善，神经传导速度无改善。总有效率=显效率+有效率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗前后神经传导速度比较

两组治疗后腓总神经和正中神经的SNVC及MNVC均明显增快(P<0.05)，观察组治疗后腓总神经和正中神经的SNVC及MNVC均快于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、表3。

表2 两组治疗前后腓总神经传导速度比较

表3 两组治疗前后正中神经传导速度比较

2.2 两组治疗前后SF与氧化应激指标比较

两组治疗后SF和MDA均明显下降，而SOD和GSH明显升高(P<0.05)。观察组治疗后SF和MDA低于对照组，而SOD和GSH高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4、表5。

表4 两组治疗前后SF和MDA表达水平变化

表5 两组治疗前后SOD和GSH表达水平变化

2.3 两组疗效比较

经秩和检验发现，观察组有效率高于对照组(Z=-2.453，P=0.014)，见表6。

表6 两组疗效比较 [n(%)]

3 讨论

DPN的发病机制比较复杂，与代谢紊乱、免疫炎症和氧化应激等有关。现代研究证实糖尿病患者普遍存在氧化应激损伤[7]。氧化应激和氧自由基所致血管内皮损伤可能是DPN发生和发展的关键[8]。铁元素是机体最重要的脂质过氧化物反应促进剂，铁元素过载时可提高脂质过氧化酶活性，促进氧化应激，进而释放大量自由基造成组织损伤[9]。铁元素过载可引起胰岛素分泌功能障碍并影响葡萄糖代谢，并对神经组织造成损伤[10]。有研究发现，SF与DPN患者氧化应激密切相关，SF水平与MDA呈正相关，而与SOD和GSH呈负相关[11]。

针对DPN多因素多机制发病机理，临床采用在稳定而理想血糖控制的基础上进行对因和对症治疗，其中采用以维生素B12为辅基的甲钴胺营养神经，是治疗DPN最基本、应用最早、临床使用最为广泛的药物[12-13]，同时辅以改善微循环、抗血小板凝集以及抗氧化应激等药物进行综合治疗[14]，但西药目前为止还没有长期有效的治疗手段，且此类药物普遍价格昂贵，长期治疗，经济负担较重。

近年来，中医治疗DPN取得了较好的效果[15]。滋膵蠲痹方是我院治疗DPN的经验方，“滋膵”取自张锡纯《医学衷中参西录》：“滋膵饮”，取“黄芪、生地、山药、山茱萸”四味，方中重用黄芪，以益气培本，外可御邪、内可护营；生地、山药、山茱萸可补益脾肾；“蠲痹”出自《金匮要略》中主治“风痹、血痹”之“黄芪桂枝五物汤”，选取“黄芪、芍药、桂枝”三味药，桂枝散风寒而温经通痹，与芪配伍，益气温阳、和血通经；芍药养血和营而通血痹，与桂枝合用，调营卫和表里。结合临床用药经验，加鸡血藤、鬼箭羽、川芎、地龙、木瓜、延胡索、川牛膝等活血通络药物，共奏益气温阳、活血通络、和营通痹之功。本研究发现，滋膵蠲痹方可以明显改善DPN患者SF水平，说明滋膵蠲痹方可能有助于改善机体氧化应激损伤。本研究进一步检测了DPN患者血清氧化应激指标SOD、MDA和GSH。SOD是抗氧化金属酶，可发挥清除氧自由基的作用，保护机体组织免受伤害；GSH的生产需要还原型辅酶，氧化应激损伤时可耗竭还原型辅酶从而使GSH生成减少；MDA的表达可以反映氧自由基的生成，从而反映细胞受损情况[16]。本研究结果显示观察组治疗后MDA低于对照组，而SOD和GSH高于对照组，进一步说明滋膵蠲痹方可改善DPN患者的氧化应激损伤，临床有效率达91.84%。同时，患者腓总神经和正中神经的SNVC及MNVC明显改善，治疗有效率达91.84%，明显高于常规治疗(73.47%)。现代研究表明，黄芪中含有的正丁醇部位和多糖具有较强的抗氧化活性、抑制炎症反应等[17]；桂枝含有的三萜皂苷类、单萜类、苯丙烯类与有机酸类等多种活性物质能扩张血管，具有抗炎、镇痛、抗菌等免疫调节作用[18]；滋膵饮可通过促进胰岛素分泌和修复胰岛组织，改善糖尿病大鼠血糖和血脂[19]；黄芪桂枝五物汤能够提高糖尿病患者正中神经、指-掌神经、掌-腕神经感觉传导速度，升高血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，具有较好的抗氧化应急作用[20]。

综上所述，滋膵蠲痹方治疗DPN效果较好，可在降低血糖、改善胰岛素抵抗和改善微循环基础上，有效改善神经传导功能和机体氧化应激损伤。不过本研究也存在一定的局限性，如研究的样本量较小，代表性不足，随访时间短等，今后需要进一步扩大样本以证实本研究所得出的结论。