胃溃疡研究进展

孙玉鹤，张春凤

(中国药科大学 中医药教研室，江苏 南京 211198)



胃溃疡研究进展

孙玉鹤，张春凤*

(中国药科大学 中医药教研室，江苏 南京 211198)

胃溃疡是消化性溃疡中最常见的一种，主要指胃黏膜被胃消化液自身消化造成的超过黏膜肌层的组织损伤，是发生于贲门与幽门之间的炎性坏死性病变。对胃溃疡的流行病学概况、病因病机、诊断标准、药理模型和临床应用等方面进行介绍，以期为研究开发治疗胃溃疡的新药提供参考。

胃溃疡;病因病机；临床研究；综述

胃溃疡是常见病、多发病之一，其发生主要与黏膜损害和黏膜自身防御修复等因素之间失衡有关。幽门螺杆菌感染、非甾体抗炎药、胃酸分泌异常是其常见病因，药物、应激、激素等可导致溃疡，心理因素及不良生活习惯均可诱发溃疡，典型的胃溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性等特点。随着生活节奏加快，不良生活习惯，社会、工作、家庭、心理负担加重，胃溃疡的发病率有逐年上升趋势。

1 流行病学研究

胃溃疡发病有明显季节性，气温骤变和天气寒冷的11、12月及1-3月份易发病，夏季气候温度稳定，发病率最低[1]。随着年龄增长，胃溃疡的相对发病率会显著上升，发病年龄高峰为50～60岁，男女比例为3.6∶1，复发率为60%～80%，约10%的人在其一生中某个时期曾患过此病[2]。世界各国人群发病率有显著差异，不同时期、地理、气候、民族、遗传和生活习性等均对胃溃疡的流行病学有一定影响，治疗胃溃疡已成为当今医学研究的热点和难点。

2 胃溃疡病因病机

2.1 中医对胃溃疡的认识

胃溃疡是现代医学名词，属中医学中的“胃脘痛”“胃气痛”“心痛”“吞酸”等范畴，民间多称为“心口痛”“胃气痛”“胃痛”“饥饱痨”等，其常见病因为脾胃虚弱，或劳倦内伤、久病传中、用药不当伤及脾胃，该病也可因情志内伤和饮食所伤而致。中医将胃溃疡分为以下五种类型[3-5]：肝胃气滞型、血瘀阻络型、肝胃郁热型、脾胃虚寒型、胃阴不足型。脾胃虚弱是本病的主要病因，气滞、血瘀是其基本的病理变化，中医治疗该病以健脾益胃、理气化瘀为根本。

2.2 现代医学对胃溃疡的认识

现代医学关于胃溃疡的发病机制[6-8]，有无酸无溃疡学说、消化学说、天平学说、炎症学说、攻击因子和防御因子失衡学说、幽门螺杆菌感染学说，在这些学说中，被广泛接受的是攻击因子和防御因子失衡学说。研究者认为胃溃疡的发病机理主要是以胃酸与胃蛋白酶为主的攻击因子与胃肠黏膜防御机能之间失去平衡的结果，当黏膜损害因素大于防御因素时，易形成溃疡，胃溃疡发病是攻击因子和防御因子共同作用的结果。

2.2.1 胃黏膜攻击因子 胃黏膜攻击因子包括胃酸和幽门螺杆菌[9-10]，1910年，Schwatz提出“无酸无溃疡”的理论，至今已有百年历史，胃酸对胃黏膜起腐蚀作用，胃蛋白酶在酸性环境中活性增强，对黏膜产生消化作用。澳大利亚科学家巴里·马歇尔和罗宾·沃伦从胃黏膜中分离出导致胃溃疡的幽门螺杆菌，其致病性与其是否携带某种细胞毒素有关，它可通过释放尿素酶分解尿素产生氨、分泌空泡形成细胞毒素、磷脂酶等，损伤上皮细胞产生炎症，长期作用导致溃疡，这使传统“无酸无溃疡”的观念被质疑。据报道，中国人消化性溃疡患者幽门螺杆菌菌株细胞毒素相关基因抗原的携带率为94.9%。

2.2.2 胃黏膜防御因子 由黏液和胃黏膜柱状上皮组成的胃黏膜屏障[11]是保护胃黏膜，避免被胃蛋白酶破坏的主要因素，胃黏膜屏障能阻止胃腔内的H+快速反向逆散进入胃黏膜，减少H+对胃黏膜的损伤，胃黏膜分泌状态、胃黏膜血流及局部酸碱平衡等因素均能影响胃黏膜屏障功能。胃黏液与胃黏膜上皮细胞分泌的HCO3-共同构成胃黏液-碳酸氢盐屏障，HCO3-能中和反相逆散的H+，在胃黏液层形成由黏膜表面至胃腔从高到低的pH梯度，保护胃黏膜，是胃黏膜抗损伤的第一道防线，柴胡桂枝汤提高溃疡愈合质量的作用机制与增加再生黏膜表层黏液分泌有关[12]。此外，胃黏膜血流为黏膜细胞带来氧气和营养物质，带走代谢废物和其他损伤因子，从而减少对胃黏膜的损害。

3 胃溃疡相关诊断标准

中医以《中医病证诊断疗效标准》为辨证标准：①胃热证：胃脘灼痛，嘈杂，消谷善饥，口干渴，喜冷饮，口臭，吞酸，牙龈肿痛，便干尿黄，舌红苔黄，脉数。②胃寒证：胃脘冷痛，痛势较剧，寒重温轻，呕吐清水，苔白厚，脉沉紧。③血瘀胃脘痛：胃脘疼痛如针刺，固定不移，拒按，食后痛甚，舌质紫暗，脉涩。④食滞胃脘证：胃脘胀满疼痛，嗳腐吐酸，肠鸣矢气，泻下酸腐臭秽，苔厚浊，脉滑。⑤瘀血停胃型：胃脘疼痛，如针刺，似刀割，痛有定处，按之痛甚，痛时持久，食后加剧，入夜尤甚，或见吐血黑便，舌质紫黯或有瘀斑、脉涩。

西医诊断标准参照1993年中华人民共和国卫生部制定的标准：①长期反复发作的周期性、节律性上腹部疼痛，应用碱性药物后可缓解；②上腹部有局限性深在压痛；③内窥镜检查可见活动期胃溃疡。

4 胃溃疡药理模型[13-15]

根据胃溃疡的病因病机，实验室中采用多种方法建立适合的胃溃疡模型筛选治疗胃溃疡的药物，通过药物的作用机制和作用时间、实验时间、与人胃损伤相近程度等方面来考虑选择合适的胃溃疡模型[16]。实验性胃溃疡模型有以下几种：幽门结扎型胃溃疡模型、应激型胃溃疡模型、乙酸型胃溃疡模型、乙醇型胃溃疡模型、药物诱发型胃溃疡模型、缺血再灌注引起的胃溃疡及幽门螺旋杆菌引起的胃溃疡模型。幽门结扎造成胃液在胃中滞留，致溃疡因素增强，胃酸和胃蛋白酶等损伤胃黏膜，引起急性溃疡，溃疡发生在胃液抵抗力较弱的前胃部黏膜，呈点状或不规则片状糜烂，严重时形成穿孔，溃疡发生率为97%，可观察药物对胃液分泌的影响，多用于研究胃液分泌与溃疡形成以及与药物抗溃疡作用之间的关系，主要用于观察药物对溃疡形成的预防作用[17-18]。应激型胃溃疡[19]是一种应用广泛的胃溃疡模型，各种应激如外伤、休克、感染、过冷、过热、心理创伤等，均可引起溃疡，其成因复杂，用于观察药物对溃疡的预防保护作用，常用的有束缚-水浸应激模型[20]和束缚-寒冷应激模型。乙酸型胃溃疡模型通过乙酸损伤胃壁组织，使受损伤部位形成一个圆形或卵圆形、深可涉及胃壁各层组织的穿透性溃疡，此种溃疡愈合缓慢，时常出现反复，是常用溃疡模型中唯一适于治疗性给药的模型[21-23]。乙醇引起胃黏膜损伤与多种因素有关，如减少胃黏膜中前列腺素、氨基己糖含量，降低胃黏膜血流量，减小胃黏膜跨膜电位差，破坏主细胞，减少黏液分泌，引起胃黏膜微循环障碍，破坏胃黏膜屏障完整性等，继而诱发胃溃疡[24]，也可用盐酸-乙醇给大鼠灌胃(1mL/100g)造成溃疡，制备盐酸乙醇型胃溃疡模型[25]。幽门螺杆菌的清除率与溃疡愈合后的复发率密切相关，但幽门螺杆菌相关疾病动物模型的建立是幽门螺杆菌研究的难点，造模方法主要为给动物灌服幽门螺杆菌使之感染后造成损伤，但单纯幽门螺杆菌感染一般只在感染动物的胃黏膜造成炎症反应，很少引起黏膜破损、溃疡，因此制备幽门螺杆菌胃溃疡模型时，多在动物溃疡模型的基础上使动物感染幽门螺杆菌，观察药物的抗溃疡作用和除菌效果[26-27]。

此外，某些药物如非甾体抗炎药吲哚美辛[28]和阿司匹林[29]、利血平[30]等均可引起胃溃疡。

5 胃溃疡临床应用

防治胃溃疡应从抑制胃黏膜损伤因子，增强胃黏膜防御因子，根除幽门螺杆菌，同时提高溃疡愈合质量等方面入手，彻底治愈胃溃疡。

5.1 中医药方面

中医药在改善全身状况、稳定病情及减少副作用等方面具有优越性，运用中医药治疗胃溃疡历史悠久、疗效确切。中医药对参与溃疡愈合的多种因素均有影响，如通过增加胃黏膜保护因子、根除Hp、改善血液循环等方面，实现对局部病理改变的修复。中药治疗胃溃疡，可在不同环节、不同靶点起作用，不良反应少，发挥中医特色结合中医辨证分型进一步进行实验研究，以便更好地指导临床治疗。归脾汤[31]对急性应激型胃溃疡、利血平型胃溃疡均有明显抑制作用，对幽门结扎型胃溃疡无效，对胃液分泌量、胃蛋白酶排出量等没有影响，其抗溃疡机理可能与其抑制中枢神经系统有关。由白及、白术、白芍、桃仁等组成的及术颗粒[32]通过抑制胃液分泌，降低胃酸、胃蛋白酶排出量及抑制Hp等，对大鼠实验性胃溃疡有良好治疗作用。延胡索全碱抑制胃液分泌，降低胃液酸度，使阿司匹林进入胃黏膜减少，干扰前列腺素合成或破坏黏膜屏障作用减弱，从而发挥抗溃疡作用[33]。抑菌实验研究表明，清热解毒类药物，紫珠、黄连、黄柏、黄芩、大黄和蒲公英对Hp均有抑制作用[34-35]。

5.2 西药方面[36]

西医临床上治疗胃溃疡的药物主要有抗酸剂、抑酸剂、黏膜保护剂和抗菌药物等。

5.2.1 抗酸剂 胃酸是溃疡发生的决定因素，弱碱性药物，通过中和胃酸，降低胃蛋白酶活性产生治疗作用，主要作为加强止痛的辅助治疗，口服后能直接中和胃酸，减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用，常见药物有碳酸氢钠、小苏打、氢氧化铝、氢氧化镁等，上述药物中和胃酸的作用较弱，且不宜单用，长期使用会妨碍磷吸收，这类药多制成复方制剂，如胃舒平(含氢氧化铝、三硅酸镁)[37]等。

5.2.2 抑酸剂 抑酸剂为抑制胃酸分泌的药物，包括酸泵(质子泵)抑制剂、H2受体拮抗剂、M受体拮抗剂、胃泌素受体拮抗剂等，其抑制胃酸分泌作用与壁细胞胃酸分泌及胃酸分泌调节过程密切相关。

(1)酸泵抑制剂。酸泵或质子泵即H+,K+-ATP酶，是壁细胞膜内嵌有的一种转运蛋白，通过抑制壁细胞中H+,K+-ATP酶的活性，使H+不能由壁细胞内转运到细胞外及在胃腔内形成胃酸，抑酸作用强大且持续作用时间长，目前应用于临床的主要为奥美拉唑[38]、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。

(2)受体拮抗剂。胃黏膜壁细胞膜上存在H2受体(组胺受体)、M1受体(胆碱受体)和G受体(胃泌素受体)等，以上受体兴奋后，激活细胞内第二信使cAMP和Ca2+，通过酸泵促进胃酸分泌，故抑制H2受体、M受体和G受体均可产生抑酸作用。H2受体拮抗剂可显著抑制胃酸及胃蛋白酶分泌，对胃炎、胃溃疡起预防和保护作用，其有四代产品，第一代为西咪替丁，第二代为雷尼替丁、拉福替丁，第三代为法莫替丁[39]、尼扎替丁，第四代为罗沙替丁。M受体拮抗剂阿托品、普鲁本辛和胃泌素受体拮抗剂丙谷胺因其抑酸作用不强、不良反应多，临床较少使用。

(3)胃黏膜保护剂。[40-41]治疗胃溃疡既要针对攻击因子，又要增强黏膜保护因子，胃黏膜保护剂使损伤的黏膜上皮修复，黏膜下组织结构修复和重建，提高溃疡愈合质量，降低复发，胃黏膜保护剂还能使受损黏膜免受有害物质(消化液、药物等)的侵袭，起隔离作用。枸橼酸铋钾(丽珠得乐)[42]在胃酸条件下产生沉淀，形成保护层覆盖于溃疡面，促进溃疡黏膜再生和溃疡愈合。硫糖铝[43]和磷酸铝凝胶附着在黏膜表面形成薄膜而起保护作用，隔绝胃腔内胃酸、胃蛋白酶等对溃疡面的直接侵蚀，阻止其对胃黏膜的进一步损伤。

近年来，新型胃黏膜保护剂[44]三叶肽、表皮生长因子、替普瑞酮、瑞巴匹特、伊索拉定、吉法酯、麦滋林- S等的治疗机理均为对胃黏膜起保护作用，发挥黏膜防御功能。此外，前列腺素衍生物[45]罗沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奥诺前列素等，均具有胃黏膜细胞保护作用，有研究表明此类制剂尤适用于非甾体类抗炎药所致溃疡或应激型胃溃疡。

(4)抗Hp药物[46]。胃溃疡的传统治疗方法是，制酸、止痛，然而，有些胃溃疡是由Hp引起的，胃溃疡的发病及复发均与Hp密切相关，根除Hp可促进溃疡愈合并降低溃疡复发率。临床上对Hp型胃溃疡有效的药物较多，但根除率不到40%，目前主要采用强烈抑酸剂、H2受体拮抗剂及含铋制剂与抗生素组成的二联、三联和四联疗法，其目的是增加疗效，降低耐药，减少副作用，提高清除率。最新调查显示，我国消化性溃疡Hp根除治疗方案中，以质子泵抑制剂+阿莫西林+克拉霉素最多[47]。

6 结语

胃肠道疾病是发病率较高的一种疾病，随着生活节奏的加快，工作及外界压力的加大以及精神心理因素等方面的压力，使胃溃疡的发病率逐年上升，因此，寻找治疗胃溃疡的药物，从源头上彻底治愈胃溃疡，是一个值得重视和关注的领域。

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(责任编辑：李岚春)

The Research Progress for Gastric Ulcer

Sun Yuhe，Zhang Chunfeng

(Traditional Chinese Medicine Department of China Medicine University，Nanjing 211198，China)

Objective:Gastric ulcer (GU) is a common clinical digestive disease. Gastric mucosa was eroded to muscularis mucosa by gastric juice, which is a inflammatory necrotic lesion between cardia and pylorus. This paper summarized epidemiological profile, pathogenesis, diagnostic criteria, pharmacological models and clinical applications of Gastric ulcer. In order to provide a reference to research a new drug for Gastric ulcer.

Gastric Ulcer; Etiology and Pathogenesis；Research Progress；Review

2014-04-01

孙玉鹤(1984-)，女，中国药科大学中药学院中药制剂专业硕士研究生，研究方向为新药研发。

R573.1

A

1673-2197(2014)12-0046-04