糖尿病的辨证药动学研究

马 佳,黄 芳

(中国药科大学 中药药理教研室，江苏 南京 )



糖尿病的辨证药动学研究

马 佳,黄 芳*

(中国药科大学 中药药理教研室，江苏 南京 )

为论证“辨证药动学”理论对指导糖尿病临床用药的有效性，对“辨证药动学”理论的提出背景、特点加以概述，研究在该理论指导下药物在糖尿病病理状态的药动学变化，说明采用辨证药动学理论研究改善糖尿病药物的重要意义。

糖尿病； 辨证药动学； 脾主运化； 血瘀证； 胃排空延迟

1 辨证药动学

近几十年来，中药药代动力学研究主要遵循着阐明单体或复方在体内的动态变化规律，虽然取得不少成果，但是这样的研究仅利用了现代理论和技术，而忽略了中医辨证施治的经典理论，缺乏符合中药自身特征的药代动力学研究与评价技术体系，使得中药药动学研究受到限制。20世纪90年代初，黄熙等[1]学者提出“辨证药动学”理论。该理论指同一药物在不同证者体内的药动学参数有显著差异，这种差异与药物的疗效或毒副作用相关，经过辨证施治后，这种差异会减弱或消失。该理论研究的药物，既可以是中药、中药单体或中药复方，也可以是西药、或中西药结合。

该理论一方面以千百年积累下来的中医药理论为指导，体现整体观念和辨证论治两特点，是中医思想中“辨证论治”的科学延伸。它认为机体一旦某一局部发生病变，不仅导致该部位功能障碍，还将影响相关部分甚至整体功能失调。它阐明机体在不同病理情况下(证不同)，对药物的吸收、分布、代谢、排泄有差异。另一方面它将中医理论和现代科学相结合，用特别的方法对中药进行研究。其中脾虚、血瘀证的研究为该理论奠定了基础。例如，川芎嗪在脾虚状态下大鼠体内的药动学参数会发生显著变化，用四君子汤治疗后可以恢复川芎嗪在大鼠体内的药动学变化[2]。有学者证实，血瘀证病理原因是血液流变学和血液动力学障碍，这种差别能够影响活血化瘀药的疗效甚至产生毒副作用。研究人员发现，给正常及急性局部血瘀证犬静注磷酸四甲基吡嗪后，由于急性局部血瘀证犬因冠脉血流量显著减少，进而影响心输出量，最终导致体内磷酸四甲基吡嗪的药动学参数与空白犬相比有显著性差异[3]。

2 糖尿病辨证药动学

流行病学研究显示，目前全球糖尿病患者约有2.85亿。糖尿病及其并发症已经严重威胁到人类健康，对该疾病的防治已经成为中西医研究的热点。笔者将从以下方面说明用“辨证药动学”指导糖尿病药物临床用药的合理性。从药动学角度提供科学理论依据，以便更好地指导临床糖尿病药物的使用。

2.1 糖尿病引起胃排空延迟

由于胃排空参加了许多疾病的病理生理过程，它已成为干预药物代谢不可缺少的过程之一。数据显示30%～50%的糖尿病人都会伴随胃排空延迟，研究表明糖尿病患者胃排空与自主神经病变密切相关。此外，胃排空率与血液中的葡萄糖浓度成反比，短期内血糖急剧升高，可能通过抑制胃组织中胃促生长素的表达来参与胃排空延迟，血糖降低可促进胃排空[4]。

2.2 糖尿病导致脾虚

糖尿病属消渴病范畴，许多医学家认为，糖尿病的发病原因与脾气虚弱相关。一方面，糖尿病的发生(主要指2型糖尿病)与患者饮食不节情绪失调有关，糖尿病日久或迁延失治，脾胃受损，肝气横逆犯脾，肝脾不和，气机郁滞。临床观察有较多患者起初表现为“三多一少”症状，随病情反复以后，“久病致虚”症状转而以脾虚气弱表现为主[5]。现代医学认为，胰腺既能够分泌具有多种消化酶(如胰蛋白酶)的胰液，也能够分泌参与机体物质代谢的主要激素(胰岛素等)。胰岛素对维持机体血糖平衡，参与机体糖类蛋白质以及脂肪代谢和转化起到重要作用。中医理论认为脾主运化，强调的是具有运化功能的器官，显然也包括胰腺功能。脾虚则胰功能会受到影响。

2.3 糖尿病血瘀证表征

血瘀证在糖尿病患者中具有普遍性。其形成主要与微循环异常、血液流变学和血流动力学、血栓形成等病理变化有关[6]。有学者认为，大多数糖尿病慢性并发症的发病基础是微循环障碍，尤其以糖尿病肾病和视网膜病变为典型代表。从血液流变学异常来看，宏观上糖尿病患者血液黏度、血管壁压力和微血管舒张程度等均有异常，微观上红细胞变形能力、聚集性以及电荷水平也有异常[7]。糖尿病病理状态下，凝血和抗凝功能的失常以及微血栓形成与糖尿病血瘀密切相关。已有研究证明，血瘀动物模型存在血流动力学障碍，能导致肠道菌群紊乱，胃肠动力障碍，进而影响药物在其体内的药动学特征[8]。

2.4 基于“辨证药动学”理论选择糖尿病治疗药物

由于胃肠动力学、脾虚、血瘀等研究为辨证药动学奠定了基础，及已有糖尿病在胃肠动力学、脾虚和血瘀方面的研究，说明可用辨证药动学理论指导糖尿病的治疗。

已有不少学者在“辨证药动学”理论的指导下，探索出一些关于治疗糖尿病的药物及单体。有学者通过用黄连提取物灌胃后，比较糖尿病大鼠和正常大鼠的药动学行为，认为5种生物碱在糖尿病体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中一个或多个环节受到影响，提高了其体内生物利用度，有利于其治疗作用的发挥[9]。又一研究发现，由于糖尿病大鼠体内β-葡萄糖醛酸酶活性的增加导致2型糖尿病大鼠口服黄芩提取物后，该提取物的药动学参数改变，这种改变预示着该提取物在2型糖尿病大鼠中生物利用度更高，从而说明黄芩的使用可以改善糖尿病[10]。另外，有实验证明，在糖尿病病理状态下，一些功能蛋白(如p-糖蛋白、代谢酶)的改变，使糖尿病大鼠对从地黄、玄参中提取的梓醇和瓜钩草苷的生物利用度增加。以上说明病理状态下药物药代动力学的研究可以为药物的临床使用提供理论依据[11]。

3 结语

通过对辨证药动学理论的论证以及分析糖尿病满足该理论的特点，并且结合科学实验结果，我们可把“辨证药动学”这一理论运用到寻找治疗糖尿病药物的过程中，这不仅具备了中医药理论中辨证论治的特点，而且结合了现代医药研究手段，用定性定量的方法诠释中药。一方面能为研究者提供治疗糖尿病药物的理论线索，另一方面预示着研究道路的复杂多样性，需要更多研究人员的坚持探索。

[1] 黄熙,陈可冀.“证治药动学”新假说的理论与实践[J].中医杂志，1997(9)：45-47.

[2] 任平,黄熙.四君子汤对脾虚大鼠胃动素及川芎嗪药物动力学特征的影响[J].中国中西医结合杂志，1997( 17): 45-47.

[3] 樊亚萱,文爱东,黄熙，等.正常及急性局部血瘀症犬动物模型静注磷酸四甲基吡嗪的药动学[J].第四军医大学学报，1995(2)：6.

[4] HOROWITZ M, WISHART JM, JONES KL, et al. Gastric emptying in diabetes: an overview [J]. Diabetic medicine: a journal of the British Diabetic Association，1996(13): 16-22.

[5] 张凌志.试论糖尿病脾虚湿滞证[J].北京中医药大学学报，2002(25): 71-72.

[6] 陈利国,马民,屈援，等.糖尿病血瘀证研究进展[J].中华中医药杂志，2005，20(1)：14-16.

[7] 施赛珠, 张茂华.宏观与微观相结合研究糖尿病血瘀证[J].中医杂志，1997(8):233-235.

[8] 黄熙,臧益民,牛国保.“血瘀证治药动学”新假说[J].心功能杂志，1994(6):243.

[9] 俞森,俞蕴莉,卢守四，等.黄连中5种小檗碱型生物碱在糖尿病大鼠体内的药动学[J].中国药科大学学报，2009，39(5)：26-29.

[10] DENG Y-X, SHI Q-Z, CHEN B, et al. Comparative pharmacokinetics of baicalin in normal and the type 2 diabetic rats after oral administration of the Radix scutellariae extract [J]. Fitoterapia，2012(83):1435-1442.

[11] FENG Y, LIU Z, PENG Y, et al. Validated LC-MS method for simultaneous quantitation of catalpol and harpagide in rat plasma: application to a comparative pharmacokinetic study in normal and diabetic rats after oral administration of Zeng-Ye-Decoction [J]. Biomedical Chromatography，2013(27):1503-1510.

(责任编辑：余 婷)

2014-03-03

马佳(1988-)，女，回族，中国药科大学硕士研究生，研究方向为中药药物代谢动力学。

R587.1

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1673-2197(2014)11-0056-01