逍遥散加味联合α干扰素治疗慢性乙型肝炎临床观察

梁惠卿，唐金模，龚先琼，吴春城

（厦门市中医院 肝病中心，福建 厦门 361009）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是人类主要的传染病之一，在全球范围内有超过3.5亿HBsAg慢性携带者，在我国其人群累积感染率为58%，HBsAg携带者超过1亿［1］。我国每年乙型肝炎患者花费的医疗费和保健费用高达1000亿元人民币，鉴于此，有效预防和治疗HBV感染是我国公共健康的一个重要目标。迄今为止，慢性乙型肝炎仍无满意的治疗方法，干扰素－α是被认为抗病毒有效并被世界许多国家批准用于治疗慢性乙型肝炎的一线抗病毒药物。但干扰素－α6个月疗程的持续应答率仅有25%～40%，疗效仍然不如人意，且干扰素有较多的副作用，如乏力、腹胀厌食、焦虑失眠、悲观厌世等症状，严重影响患者的生活质量，部分病人无法耐受甚至因此而终止治疗。因此如何提高干扰素疗效及患者的生活质量，减少干扰素副作用是目前主要的研究方向。中医学认为，大多数乙型肝炎根本病机为肝郁脾虚，其他诸如肝经湿热、肝阴亏损等证多由肝郁脾虚这个关键病证所生，传统经方逍遥散具有疏肝健脾理气功效，现代医学证明逍遥散有保肝、提高机体免疫力［2］、抗肝纤维化［3］、抗忧郁［4］、改善消化功能［5］等功效。笔者选用逍遥散加味联合干扰素－α治疗慢性乙型肝炎，观察抗病毒疗效及其对患者生活质量及干扰素副作用的影响，现将研究结果报道如下。

1 研究对象

1.1 样本来源

来源于厦门市肝病中心2008年5月－2010年8月住院的慢性乙型肝炎患者。

1.2 入选标准

参照文献［6］，即兼备如下3项：①血清 HBsAg、HBeAg持续阳性＞6个月；②血清HBV DNA阳性：近3个月内至少2次＞5log10拷贝·mL－1；③近1个月内血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥2×正常值上限（upper limit of normal，ULN），≤10×ULN。

1.3 排除和剔除标准

①妊娠、精神病史 （如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒／吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 ＜1.0×109／L和治疗前血小板计数 ＜50×109／L、甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素3×ULN特别是以间接胆红素为主者、合并其他较严重疾病、合并其他肝炎病毒感染或HIV感染有其他导致非病毒性肝炎的慢性肝病的病史或证据，如血色病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病；②半年内用过抗病毒药物、免疫调节剂、细胞毒药物或类固醇激素的患者。

2 研究方法

2.1 分组

符合入选标准的慢乙肝患者182例采用随机数字表法分为两组：对照组：103例，干扰素α－lb（赛诺金，深圳科兴生物技术公司产品）5MU／次，皮下注射，3次·w－1；治疗组：79例，干扰素α－lb（赛诺金，深圳科兴生物技术公司产品）5 MU／次，皮下注射，3次·w－1，伍用逍遥散加味治疗，每日1剂，口服24周，乏力明显者加黄芪、党参，胁痛明显者加玄胡、川栋，大便干结者加制大黄，纳差明显者加内金、神曲，口干苦、尿黄明显者加茵陈、半枝莲、土茯苓，腹胀明显者加槟榔、枳壳，心烦明显者加郁金、香附。每日1剂，水煎浓缩成100mL的袋装液2袋，分2次口服。

2.2 治疗方法

两组均以24周为1个疗程。观察期间不服用保肝及其他抗病毒肝炎治疗药物。出现下列情况终止治疗：①治疗后出现总胆红素升高4×ULN；②出现严重副作用难以忍受；③患者拒绝继续抗病毒治疗，劝说无效者。因特殊原因需服用其他药物时给予记录。

2.3 研究工具

采用全自动生化仪检测血清ALT活性，采用电化学发光试剂盒法检测血液HBVM，采用荧光定量PCR检测血液HBVDNA定量，采用慢性肝病问卷（CLDQ）评价患者生活质量［7］。CIDQ量表由6项领域共29个条款组成，即腹部症状3条，困乏5条，系统症状5条，活动能力3条，情感8条，焦虑5条，共有六个维度。

2.4 疗效判断

参照文献［6］的疗效判断标准：①完全应答 （complete response，CR）：兼备ALT恢复正常，HBV DNA检测不出（PCR法）和HBeAg消失伴或不伴抗－HBe产生；②部分应答 （partial response，PR）：仅达上述3项中的1或2项；③无应答 （non－response，NR）：未达到以上任何一项者。

2.5 统计学处理

建立数据库，采用t检验、秩和检验及方差分析。资料统计用SAS软件包完成。

3 结果

3.1 基线资料

两组性别、年龄、血清ALT水平、HBV DNA定量之差异均无统计学意义（见表1）。

3.2 病例脱落、失访

治疗组有2例因移居国外而失访；对照组有4例于疗程中脱落，脱落原因分别为持续2周外周血中性粒细胞计数＜0.75×109／L且难以粒细胞集落刺激因子纠正（2例），甲状腺功能异常（2例）；3例失访；分析疗效时均以无应答计；分析患者生活质量时按剔除病例计。

3.3 治疗后血清学变化比较

表2结果显示，治疗24周后，治疗组的HBeAg阴转率、HBeAb阳转率、HBV DNA阴转率、ALT复常率均显著高于对照组（P＜0.05）。

3.4 治疗后临床疗效比较

表3结果显示，治疗24周后，治疗组的完全应答率、部分应答率均高于对照组（P＜0.05）。

3.5 治疗组和对照组治疗前后CLDQ比较

表4显示治疗前两组CLDQ得分无显著差异，P＞0.05。表5显示：经不同方案治疗后，治疗组的CLDQ各项积分均有不同程度的提高（P＜0.01或P＜0.05），而对照组只在腹部症状、系统症状和活动能力的CLDQ得分有所提高（P＜0.05），在困乏方面无改善，在情感和焦虑方面的得分反而降低。

3.6 两组治疗后主要副作用比较

表6显示治疗组主要副作用发生率显著低于对照组（P＜0.05）。

表1 基线资料

表2 两组治疗后血清学变化比较 ［（n，%）］

表3 临床疗效判断［（n，%）］

表4 治疗前治疗组与对照组CLDQ积分比较（）

表4 治疗前治疗组与对照组CLDQ积分比较（）

注：经t检验，两组比较，P＞0.05。

腹部症状 困乏 系统症状 活动能力 情感 焦虑治疗组 77 4.51±1.1 4.61±0.9 4.81±1.2 4.91±1.3 4.73±n 34±1.51 4.41±1.621.52 4.63±1.32对照组 96 4.61±1.22 4.43±1.31 4.47±1.13 5.14±1.5 4.

表5 治疗组与对照组CLDQ积分比较（）

表5 治疗组与对照组CLDQ积分比较（）

注：经t检验，治疗组治疗后与治疗前比较1）P＜0.01；2）P＜0.05；3）对照组治疗后与治疗前比较P＜0.05；4）治疗组与对照组组间比较P＜0.05。

对照组（n＝96）组别 治疗组（n＝77）治疗前 治疗后 差值腹部症状 4.51±1.10 6.89±0.671） 2.38±0.57 4.61±1.22 5.37±1.623） 0.76±1.024）治疗前 治疗后 差值1.21±0.56 4.41±1.62 3.93±1.61 －0.48±1.58困 乏 4.61±0.90 7.26±1.171） 2.55±0.86 4.43±1.31 4.57±1.413） 0.14±1.024）系统症状 4.81±1.20 5.74±1.382） 0.93±1.07 4.47±1.13 5.64±1.223） 1.17±1.044）活动能力 4.91±1.30 6.03±0.722） 1.12±0.52 5.14±1.50 6.01±1.613） 0.87±1.424）情 感 4.73±1.52 5.67±0.672） 0.94±0.74 4.34±1.51 3.58±1.43 －0.76±1.36焦 虑 4.63±1.32 5.84±0.712）

表6 两组治疗后主要副作用比较 ［（n，%）］

4 讨论

当前，针对乙肝病原学的抗病毒治疗是慢性乙肝综合治疗中的最主要措施。只要有适应证且条件允许就应该进行规范抗病毒治疗［6］。干扰素－α是目前国际公认的治疗慢性乙肝的首选治疗药物，具有直接抗病毒及免疫调节双重作用，但其也有局限性，疗效不高，副作用大，部分患者因严重影响生活质量而被迫停药。中药价格低廉，符合我国国情，患者易于接受，且能够根据患者症状进行辨证论治，具有明确改善患者症状、提高患者生活质量的作用［8］，部分中药有抗病毒、抗炎、改善纤维化、提高免疫力等疗效。故笔者认为，对慢性乙型肝炎的中西医结合治疗，应是今后研究的课题。

《内经》云：“五脏受气于其所生，传之于其所胜”，又曰：“气有余则制己所胜而侮所不胜”，生理上，肝依五行关系而克脾土，在病理情况下就可以乘脾。肝脾在生理上病理上密切相关。肝为刚脏，肝体阴用阳，肝主生发阳气，主疏泄，其性调达，调畅情志，促进消化，是脾主升清的主要因素。而肝病时脾最易受病，导致肝郁脾虚，所谓“见肝之病，知肝传脾”。反之，脾虚又易致肝木乘脾 ，所谓“土虚木贼”。慢性乙肝的病机为湿热疫毒郁于肝胆，肝失疏泄，横逆乘脾，脾失健运，肝脾受损，日久伤及其他脏腑而见诸多变证，故其基本病机为肝郁脾虚。正如《金贵要略》所云：“见肝之病，治病传脾，当先实脾”，治疗慢性乙肝当抑木扶土，肝脾同调。故笔者选用逍遥散以疏肝健脾为法，肝气得疏，脾运得复，肝脾之功能自然转为协调。

本研究显示选用逍遥散加味联合干扰素－α治疗慢性乙肝血清中HBeAg阴转率、HBeAb阳转率、HBV DNA阴转率、肝功复常率均显著性高于对照组（P＜0.05），提高了干扰素－α抗病毒疗效。方中柴胡疏肝解郁，使肝气条达，且柴胡具有抗乙肝病毒，促进机体免疫功能和抗肝损伤、利胆、降低转氨酶的作用；白芍养肝柔肝，生血敛阴、缓急止痛，且有活血改善肝脏血液循环的作用；当归养血和血理气；当归、白芍与柴胡合用补肝体而助肝用，疏肝气而调情志，使肝气得以条达，气血得以和顺；白术、茯苓之辈健脾益气，均具有增强机体免疫力的作用，对四氯化碳所致的肝损伤有明显的保护作用；薄荷加强疏散郁结之气，透散肝郁之热，其所含的薄荷醇有保肝利胆功效。同时本方针对患者具体症状进行辨证论治，大大减少患者腹胀纳差、乏力、焦虑等副作用，治疗后患者的CLDQ评分较治疗前有明显提高，改善了患者的生存质量。以上结果提示：逍遥散加味联合干扰素－α抗病毒治疗不但能提高抗病毒治疗有效率，还能提高乙肝患者的生活质量，减少干扰素－α副作用，有利患者顺利完成抗病毒治疗，值得进一步验证和推广。

［1］WORLD HESLTH ORGANIZATION.Hepatitis B.World Health Organization Fact Sheet 204dex.（Revised October 2000）［EB／OL］.WHO Website.http：／／www.who.int／mediacentre／factsheets／fs204／en／in htmL.

［2］侯宗德，杜玉英.加味逍遥散联合拉米夫定治疗82例慢性乙型肝炎的临床观察［J］.实用肝脏病杂志，2004，11（7）：234－235.

［3］冯辉，臧莉，软肝逍遥散治疗乙肝后肝硬化64例疗效观察［J］.山东中医杂志，2009，28（3）：163.

［4］冼建平，周庆庆，李向东，等.加减逍遥散联合帕罗西汀片治疗抑郁症的疗效观察［J］.当代医学，2010，13：47－49.

［5］李妍，刘华一.加味逍遥散治疗肝郁脾虚型功能性消化不良34例［J］.陕西中医 ，2011，12（1）：98.

［6］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［S］.2005.

［7］YOUNOSSI ZM，GUYATT G，KIWI M，et al.Development of a disease specific questionnaire to measure health related quality of life in patients with chronic liver disease［J］.Gut，1999，45：295.

［8］郑全胜 ，蔡虹.中药联合干扰素对对慢性乙型肝炎患者生存质量的影响［J］.福建中医药杂志，2009（12）：11－12.