清下化瘀方联合西医常规疗法对中重度急性胰腺炎患者内毒素、PCT、IL-6、IL-10的影响*

孔婧 周秉舵 汤瑾 何聪 唐义爽 王晓素* 潘旭娣 刘霞 季晶

(1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437;2.上海中医药大学中西医结合消化病研究室,上海 200437)

急性胰腺炎是临床常见的消化系统急症之一,发展至中重度时易并发多器官功能衰竭,死亡率高达50%[1]。本病的发病率在我国呈逐年上升的趋势[2],其发病机制仍未完全阐明。本病可归属于中医学“厥心痛”“脾心痛”“胃心痛”“结胸”等范畴,其病机特点为瘀热内结、腑气不通,治疗时当清下理气活血并用,并以清热通下为要。清下化瘀方(原“清下解胰方”)是课题组根据多年的临床经验,结合前期研究成果拟定,用于治疗急性胰腺炎已数十年,疗效确切[3-5]。本研究采用清下化瘀方联合西医常规疗法治疗中重度急性胰腺炎,并观察其对内毒素、PCT、IL-6、IL-10的影响,以期为中医药治疗急性胰腺炎提供一定的循证医学证据。现将有关结果总结报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究共纳入66例病例,均为2019年1月—2020年3月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、海军军医大学附属长海医院收治的中重度急性胰腺炎住院患者。采用随机数字表法按1∶1的比例随机分为治疗组、对照组,每组33例。治疗过程中,治疗组脱落3例(1例自行停药、2例拒绝复查CT),对照组脱落3例(1例因出现横纹肌溶解综合征中止试验、2例中途出院),最终完成试验者60例,治疗组、对照组各30例。两组患者性别、年龄、病程、疾病严重程度分类差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。本研究经上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会审核并批准(批准号:YYLAC-2019-011)。

表1 两组一般情况比较

1.2病例选择

1.2.1纳入标准 ①中重度急性胰腺炎的诊断符合《中国急性胰腺炎诊疗指南(2019,沈阳)》[2]中的有关标准;②入院前无相关治疗史;③年龄16～75岁;④签署相关知情同意书。

1.2.2排除标准 ①伴有其他急腹症,如胆道梗阻、化脓性胆管炎、胃肠穿孔、肠梗阻及其他原因引起的感染性腹膜炎患者;②内镜逆行胰胆管造影(ERCP)术后或其他腹部手术术后患者;③妊娠或哺乳期女性;④合并其他内科严重疾病者;⑤精神病患者。

1.2.3脱落标准 ①入院不足48 h自动出院者;②未按既定方案治疗者;③发生严重不良反应或不良事件,试验者认为不适合继续参加本试验者;④其他任何原因导致试验资料不全者。

1.3治疗方法

1.3.1对照组 参照《中国急性胰腺炎诊疗指南(2019,沈阳)》[2]中推荐的治疗方案予西医常规治疗,包括禁食、抗感染、胰酶抑制剂和抗胰腺外分泌、制酸、维持体内酸碱代谢及电解质代谢平衡、营养支持等。

常用药物为醋酸奥曲肽(生产厂家:诺华制药有限公司,批准文号:H20150364),首次静脉推注0.1 mg,继以25 μg/h静脉滴注维持治疗7 d;注射用甲磺酸加贝酯(生产厂家:常州四药制药有限公司,批准文号:H20059767)0.3 g,加入500 mL葡萄糖溶液中静脉滴注,1次/d,连续治疗7 d;注射用奥美拉唑(生产厂家:常州四药制药有限公司,批准文号:H20010496)40 mg,静脉推注,1次/d,连续治疗7 d。

1.3.2治疗组 在对照组治疗措施的基础上加服清下化瘀方。清下化瘀方由生大黄9 g,柴胡12 g,延胡索9 g,丹参15 g,赤芍15 g,焦山栀9 g,枳实10 g,红藤30 g组成,黄疸明显者加茵陈15 g,金钱草15 g,发热明显者加牡丹皮15 g,全瓜蒌30 g,疼痛明显者加蒲黄9 g,五灵脂9 g。1剂/d,由本院中药制剂室制成2袋(100 mL/袋),空肠管鼻饲给药,早晚各1次。连续治疗7 d。

1.4观测指标 内毒素检测、降钙素原(PCT)检测、细胞因子(IL-6、IL-10)检测。

2 结果

2.1两组治疗前后内毒素比较 两组病例资料组内比较经配对t检验结果显示,治疗组及对照组均可降低内毒素水平(t=6.677,2.915,P<0.001),组间比较进行成组t检验提示,对照组治疗前内毒素水平比较无显著性差异(P>0.05),治疗后两组差值比较有显著性差异(t=-2.635,P=0.011<0.05),并且治疗组优于对照组。见表2,图1。

图1 两组治疗前后内毒素、降钙素原比较

表2 两组治疗前后内毒素比较

2.2两组治疗前后降钙素原比较 两组病例资料组内比较经配对t检验结果显示,治疗组及对照组均可降低降钙素原水平(t=18.055,9.295,P<0.001),组间比较进行成组t检验提示,治疗前降钙素原水平比较无显著性差异(P>0.05),治疗后两组差值比较有显著性差异(t=-4.295,P<0.001),提示治疗组在降低患者降钙素水平方面优于对照组。见表3,图1。

表3 两组治疗前后降钙素原比较

2.3两组治疗前后IL-6比较 两组病例资料组内比较经配对t检验结果显示,治疗组及对照组均可降低IL-6水平(t=5.575,3.986,P<0.001),组间比较进行成组t检验提示,治疗前两组患者IL-6水平比较无明显差异(P>0.05),治疗后两组差值比较具有统计学意义(t=-2.733,P=0.008<0.01),提示治疗组在降低患者IL-6水平方面优于对照组。见表4,图2。

图2 两组治疗前后IL-6比较

表4 两组治疗前后IL-6比较

2.4两组治疗前后IL-10比较 两组病例资料IL-10水平治疗前后比较均无显著性差异(Z=-0.713,-0.476,P=0.476,0.26>0.05),因此尚不能说明两组治疗对IL-10水平有影响。见表5。

表5 两组治疗前后IL-10比较(pg·mL-1)

3 讨论

关于AP的发病机制尚未完全阐明,近几年提出的假说主要有“胰腺自身消化学说”“炎症介质学说”“肠道细菌易位学说”“细胞凋亡学说”“胰腺腺泡内钙超载学说”等[6-9]。考虑与以下因素有关[10]:内毒素(Endotoxin,ET)的作用,炎性介质的参与,NF-κB及其对细胞间粘附分子-1(ICAM-1)表达的调控作用,氧自由基的作用,一氧化氮,微循环障碍等。

中医干预手段也逐渐在临床中得到运用与认可[11]。临床常用清热理气,活血化瘀,通腑泻下等诸多治疗方法,具有代表性的如清胰汤,柴芍承气汤等。2013年《中国急性胰腺炎诊治指南》明确提出[6]:“中药制剂通过降低血管通透性、抑制巨噬细胞和中性粒细胞活化、清除内毒素达到治疗功效”。本课题通过随机对照临床研究,观察AP患者治疗前后血内毒素水平,结合血清降钙素原、IL-6、IL-10相关炎症介质等实验室指标,以明确清下化瘀方抗炎作用。

肠源性内毒素血症是SAP进展的重要因素[12]。SAP时伴随肠屏障的损伤,大量内毒素释放入血激活体内炎症因子,促进全身炎症反应综合征和多器官功能障碍的发生[13]。本研究结果显示,清下化瘀方治疗组及对照组均可降低体内血液内毒素水平(P<0.001),治疗前内毒素含量两组病例资料比较无差异(P>0.05),治疗后两组患者的内毒素含量及治疗前后差值比较均有显著性差异(P<0.05),并且治疗组降低内毒素水平优于对照组。这也与我们动物实验结果不谋而合[14],证实清下化瘀方具有很好的抑制内毒素作用,在一定程度上可减轻SIRS及MODS的发生。

降钙素原(procalcitonin,PCT)是目前临床广泛应用于疾病诊断,感染性休克、脓毒血症等重症疾病判断病情与预后的一个感染性指标,特异性较高[15]。有研究认为它比CRP能更早反映病情[16]。它属于降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的一种。对于SAP的诊断价值,入院后24小时的PCT水平对胰腺坏死、感染及全身炎症状态方面有一定的评估作用[17]。因此,它不仅是一个临床检测指标,也是一个病情评估因子。本研究结果显示治疗前两组降钙素原水平比较无明显差异(P>0.05),治疗后两组差值比较差异显著(t=-4.295,P<0.001),表明治疗组在降低患者降钙素水平方面优于对照组,提示清下化瘀方控制胰腺坏死及感染方面有较好效果。

IL-6是一种重要的促炎因子,是早期评估急性胰腺炎严重程度的重要血清标志物[18]。在胰腺炎早期IL-6就可以升高,刺激血管内皮收缩,增大血管通透性,使机体大分子物质进入组织间液,在其他炎性细胞因子的协同作用下加速白细胞、中性粒细胞等附壁和游出血管,引起组织炎症反应[19-20]。当然,机体免疫系统在释放促炎因子的同时也代偿产生抗炎因子,白介素10(Interleukin-10,IL-10)就是体内一种强有力的抗炎因子,IL-10的活性形式是一种非共价链连接的寡二聚体,通过抑制CD4+辅助细胞及外周血淋巴细胞的特异性变态增殖反应以减少炎性细胞因子如TNF、IL-1、IL-6等因子和氧自由基释放,而发挥抗炎作用[21-23]。它能抑制各种炎性细胞在胰腺周围的聚集,在AP病程中起正性效应[24-25]。此次研究发现:治疗组及对照组均可降低IL-6水平(P<0.05),并且清下化瘀方组优于对照组,但两组病例资料IL-10水平治疗前后比较均无显著性差异。SAP时,由于肠源性内毒素血症的关系,常伴随炎症因子如IL-6的释放,我们的研究也进一步证实了这一点,并且清下化瘀方也具有良好的降低IL-6水平效果。然而,我们的统计结果并未发现保护因子IL-10的应激性升高,这与其他学者的研究结果有一定出入,分析原因可能有两种:一种可能是因为IL-10作为抗炎细胞因子,在疾病早期即参与炎症反应,在疾病进展过程中随着胰腺炎严重程度的加重,IL-10的浓度反而下降,故尽管有药物干预,但伴随疾病进程,治疗前后差异比较无统计学意义;另一种可能则是清下化瘀方对胰腺的保护作用不是通过促进抗炎因子的释放,而是通过其他途径,这其中的机理也是我们今后研究的方向。