肉蔻五味丸联合盐酸曲唑酮治疗围绝经期患者失眠伴焦虑抑郁的临床研究

杜耀峰 李元元 张鼎 刘春志 郭肖博*

(1.延安大学咸阳医院精神心理科,陕西 咸阳 712000;2.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712000)

围绝经期女性患者由于内分泌和代谢紊乱,加之精神、心理的变化,从月经不规律开始出现,到末次月经出现后1年的期间,会出现包括潮热盗汗、烦躁抑郁、焦虑不安、全身疼痛不适等一系列的异常症状[1]。其中焦虑抑郁出现频率较高,目前临床上常用激素治疗调节患者体内激素紊乱的情况,但由于大多数患者对于激素治疗了解较少,对此种治疗方案存在恐惧及排斥,可加剧患者焦虑抑郁的风险[2]。中成药肉蔻五味丸具有养心安神的作用,用来治疗“赫依”病,即心悸、失眠、焦虑抑郁等,在临床上广泛应用[3]。盐酸曲唑酮为四环类非典型抗抑郁药,同时具有中枢镇静和微量肌松作用[4]。故本次研究观察肉蔻五味丸联合盐酸曲唑酮治疗围绝经期患者失眠伴焦虑抑郁的临床疗效,为后期临床医师提供客观依据。

1 资料和方法

1.1临床资料 选取2020年4月—2022年10月期间就诊于延安大学咸阳医院患者共120例,通过随机数字表将患者随机分为对照组60例和治疗组60例。对照组年龄42～54(46.48±3.70)岁;病程7～25(15.77±4.70)个月,研究组年龄40～55(46.70±3.74)岁;病程8～23(15.17±4.31)个月。两组上述资料具有均衡性(P>0.05),可行比较。本课题研究伦理方案通过延安大学咸阳医院伦理委员会审核通过(批准文号:2020JJZS)。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准 依据《妇产科学》[5]拟定:40～55岁,月经紊乱3月以上,临床症状:潮热汗出、胸闷心悸,可伴有烦躁易怒、头晕头痛、失眠、皮肤瘙痒、阴道干涩等,实验室检查:雌二醇(E2)降低、卵泡刺激素(FSH)>40 IU/ml。

1.2.2中医诊断标准 根据《中医妇科临床研究》[6],并结合临床实际拟定诊断标准,主症:潮热盗汗,烦躁易怒、抑郁寡欢、失眠多梦,胸胁乳房胀痛、大便干燥、舌红,脉细。

1.3纳入标准 ①符合诊断标准;②患者知情自愿参加,患者及家属均签署知情同意书;③3月内无焦虑抗抑郁药物服用史;④患者依从性良好。

1.4排除标准 ①合并恶性肿瘤或严重内科疾病者;②双侧卵巢切除者;③对本研究药物过敏者;④原因不明的阴道出血者。

1.5治疗方法 所有患者接受健康教育宣教、适当心理疏导。对照组给予盐酸帕罗西汀(中美天津史克制药有限公司,国药准字H10950043),20 mg,1次/天,每日早餐顿服。治疗组给予肉蔻五味丸(成分:肉豆蔻、土木香、木香、广枣、荜茇)(内蒙古大唐药业股份有限公司,国药准字Z15020238),口服,9～15粒/次,3次/日。盐酸曲唑酮(常州华生制药有限公司，国药准字H20020355)起始剂量50 mg/次，2次/天，治疗一周后100 mg/次，2次/天。

1.6观察指标与疗效评定 治疗前、治疗第4周、治疗第8周对患者进行随访调查。

①匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分:由4道填空题和5项选择题构成,评定患者1月内睡眠质量情况,总分21分,分值愈高,睡眠质量越差。②健康问卷躯体症状群量表(PHQ-15):询问患者15个近1月内是否出现过的躯体症状,用于评价躯体症状严重程度。总分30分,分值越高,躯体问题越重。③广泛性焦虑量表(GAD-7):询问患者近1月内7个问题,总分21分,分值越高,抑郁问题越重;④患者健康问卷抑郁症状群量表(PHQ-9):询问患者近1月内9个问题,总分27分,分值越高,抑郁问题越重;⑤观察血清5-HT、β-TG及E2水平的变化。

（一）指标体系 《普通高等学校党建工作基本标准》将高校党建工作分为党委对学校工作的领导、领导班子建设等6个方面。《中国共产党普通高校基层组织工作条例》、《中共教育部党组关于加强普通高等学校基层党组织建设的意见》等文件也对高校党建工作进行了划分。本项目组主要依托上述文件设计指标体系，但是由于本项目主要考察院系级别的基层党组织，所以涉及整个高校层面的指标不予考虑。小组设计了以制度保障、组织建设、作用发挥、作风建设及反腐倡廉、思想政治工作和党的领导6个一级指标，下含27个二级指标，详见表1。

临床总有效率=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。

①治愈:临床症状消失,治疗积分减少95%以上;②显效:临床症状明显改善,治疗积分减少70%以上;③有效:临床症状较为改善,治疗积分减少30%以上;④无效:临床症状改善不明显,治疗积分减少30%以下。

1.7统计学方法 采用SPSS 23.0软件,对计量资料进行t检验;等级资料进行χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05则差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者PSQI评分比较 两组患者治疗前PSQI评分无明显差异(P=0.913);治疗后4周两组患者PSQI评分均降低,且治疗组疗效更优(P=0.016);治疗后8周治疗患者PSQI评分降低,对照组无明显变化,治疗组疗效更优(P=0.005)。见表1。

表1 两组患者PSQI评分比较

2.2两组患者PHQ-15评分比较 两组患者治疗前PHQ-15评分无明显差异(P=0.772);治疗后4周两组患者PHQ-15评分均降低,且治疗组疗效更优(P=0.000);治疗后8周治疗患者PHQ-15评分均降低,且治疗组疗效更优(P=0.00)。见表2。

表2 两组患者PHQ-15评分比较

2.3两组患者GAD-7评分比较 两组患者治疗前GAD-7评分无明显差异(P=0.826);治疗后4周两组患者GAD-7评分均降低,且治疗组疗效更优(P=0.025);治疗后8周治疗患者GAD-7评分均降低,且治疗组疗效更优(P=0.01)。见表3。

表3 两组患者GAD-7评分比较

表4 两组患者PHQ-9评分比较

2.5两组患者血清5-HT水平比较 两组患者治疗前5-HT评分无明显差异(P=0.575);治疗后4周两组患者5-HT评分均降低,治疗组患者疗效更佳(P=0.000);治疗后8周治疗患者5-HT评分均降低,且治疗组疗效更优(P=0.000)。见表5。

表5 两组患者5-HT评分比较

2.6两组患者血清FSH水平比较 两组患者治疗前FSH评分无明显差异(P=0.698);治疗后4周两组患者FSH评分均降低,治疗组患者疗效更佳(P=0.004);治疗后8周治疗患者FSH评分均降低,且治疗组疗效更优(P=0.010)。见表6。

表6 两组患FSH评分比较

2.7两组患者血清E2水平比较 两组患者治疗前FSH评分无明显差异(P=0.582);治疗后4周两组患者FSH评分均降低,治疗组患者疗效更佳(P=0.000);治疗后8周治疗患者FSH评分均降低,且治疗组疗效更优(P=0.000)。见表7。

表7 两组患FSH评分比较

2.8临床总有效率比较 见表8。

表8 两组患者临床总有效率比较(n)

3 讨论

现代医学认为,围绝经期女性因卵巢功能衰退甚至丧失,雌激素分泌紊乱,导致体内如5-HT、多巴胺、β-内啡肽等影响情绪调节的物质分泌紊乱,出现烦躁易怒、盗汗潮热等症状[7]。围绝经期周期较长,长期的临床症状对围绝经期女性患者正常生活工作和精神情绪造成影响,易出现神经心理症状,失眠伴焦虑抑郁的困扰易形成恶性循环,进一步加重病情[8]。目前西医对于绝经期综合征采取以激素治疗为主的方案,辅以镇静安眠类药物改善睡眠,抗抑郁药物改善精神状况。但长期服用上述药物不良反应较为明显,激素类药物长期服用可导致机体抵抗力降低、骨质疏松、股骨头坏死、妇科肿瘤风险增加等严重不良反应,镇静类、抗抑郁药物长期使用导致头晕、嗜睡、精神不振、严重心血管疾病等副作用,且停药时易引发戒断反应,进一步加剧原有病情[9]。对于如何有效改善围绝经期患者临床症状,是目前临床上的热点。

中医认为围绝经期失眠伴焦虑抑郁属于“脏躁”范畴,主要病机为天癸衰竭,肾阴不足,心肾不交、心神失养,导致烦躁失眠,焦虑抑郁等症状。临床治疗可用清热安神、调畅情志、疏肝解郁等为治法[10]。肉蔻五味丸出自于蒙医,在蒙医中治疗“赫依”病,用于缓解心悸、失眠、心神不安等症状。肉蔻五味丸由肉豆蔻、广枣、木香、土木香和荜茇5味药材配伍而成,有健脾和胃、行气解郁、养心安神之功。现代药理学对于肉蔻五味丸抗抑郁的机制研究中发现,可能与促进体内5-HT的合成,减少降解有关,且对于5-HT受体的表达有着一定的调控作用。也可能与提高体内单胺递质的含量,抑制HPA轴功能亢进有关[11]。陈建波等[12]在治疗抑郁认知功能障碍时发现,使用肉蔻五味丸联合舍曲林可以通过调节体内TNF-α、IL-2、IL-12等细胞因子的分泌,达到抗抑郁作用,提高患者的认知功能。汪琳[13]使用肉蔻五味丸联合盐酸帕罗西汀治疗广泛性焦虑,比单独使用盐酸帕罗西汀的临床有效率更高,且不良反应明显降低。

盐酸曲唑酮作为《中国成人失眠诊断与治疗指南》和2019年《中国失眠障碍综合防治指南》治疗抑郁、焦虑伴发失眠的推荐药物,可作用于多种神经递质受体,可阻断5-HT受体、转运体等。研究表明[14-17],盐酸曲唑酮是一种剂量依耐性的药物,低剂量(50～150 mg)时可增加慢波睡眠,发挥镇静催眠的作用,这与盐酸曲唑酮可调节皮质醇对HPA的抑制有关。蔡俊颖[18]在对盐酸曲唑酮临床研究中发现,盐酸曲唑酮在维持低剂量时可有效改善患者睡眠状况,且起效较快。毛洪京等[19]在盐酸曲唑酮和佐匹克隆的对比中发现,盐酸曲唑酮可有效改善失眠患者睡眠总时长,但是不能有效缩短入睡潜伏期。因此对于睡眠时间较短的失眠患者建议使用。詹潮勇等[20]在研究中发现,盐酸曲唑酮临床疗效上与米氮平无明显差异,盐酸曲唑酮具有改善患者慢波睡眠的优势,对于患者有不错的镇静效果,可有效改善患者临床症状。Xiao-yan Yi等[21]在对盐酸曲唑酮治疗失眠的荟萃分析中发现,盐酸曲唑酮可明显增加患者睡眠总时长,提高患者睡眠总质量。当在盐酸曲唑酮在体内达到150～600 mg,可达到抗抑郁焦虑的作用,这与盐酸曲唑酮可阻断5-HT再摄取,增加5-HT浓度,直接刺激5-HT受体;同时由于5-HT浓度的增加,同时负反馈的释放5-HT有关。Rickels K等[22]在使用盐酸曲唑酮治疗抗焦虑的研究中显示,盐酸曲唑酮镇静效果与地西泮相当,但优于丙咪嗪。包黎等[23]在使用盐酸曲唑酮治疗抑郁症中发现,盐酸曲唑酮联合文拉法辛效果优于文拉法辛,能够更好的改善患者抑郁程度,提高患者睡眠质量,且安全可靠。围绝经期女性患者饱受失眠伴焦虑抑郁的综合性困扰,若临床分别针对性的进行治疗,具有服药量大、次数多、治疗费用过高、副作用较大等劣势,使得患者放弃治疗[24-25]。上述研究表明,盐酸曲唑酮对于抑郁、焦虑、失眠在内的多种精神障碍均具有较好的疗效,通常耐受性好,不良反应较为轻微,对改善患者失眠伴焦虑抑郁的疗效较好,无上述分别治疗的缺点,对围绝经期女性患者较为推荐。

本研究采用肉蔻五味丸联合盐酸曲唑酮对围绝经期女性患者失眠伴焦虑抑郁进行干预治疗。PSQI、PHQ-15、GAD-7、PHQ-9评分等量表项目少,较为方便快捷,在研究对象存在焦虑抑郁的症状下,使得患者更好的完成问卷调查;同时较少调查可避免对患者形成刺激、加重患者病情。本研究中治疗8周后两组患者PSQI、PHQ-15、GAD-7、PHQ-9的评分均低于治疗前,且治疗组评分低于对照组,表明肉蔻五味丸联合盐酸曲唑酮不但有效改善患者睡眠质量,调节患者焦虑抑郁状态,且药物没有成瘾性和戒断反应。表明肉蔻五味丸联合盐酸曲唑酮不仅有效调控体内5-HT的释放及再摄取,升高体内5-HT水平,更好的避免患者焦虑抑郁状态的发生;同时较好地改善患者的失眠临床症状,打断失眠和焦虑抑郁的恶性循环。FSH、E2是性激素的重要指标,围绝经期女性患者卵巢功能衰退,体内FSH水平相对较高,E2水平相对较低。本研究中两组在治疗后FSH水平降低,E2水平升高,较治疗前有明显差异,提示肉蔻五味丸联合盐酸曲唑酮可改善患者性激素分泌水平,调节体内内分泌状态;对照组中盐酸帕罗西汀并没有直接改善体内性激素水平的作用,可能是改善患者焦虑抑郁状态后体内激素水平改善有关。