814例霰粒肿患儿预后因素分析及预后模型构建与验证*

史随随 巢国俊 祁宝玉 于欣宁 闫晓玲 周剑**

(1.北京中医药大学,北京 100029;2.中国中医科学院眼科医院,北京 100040;3.北京中医药大学东方医院,北京 100078)

霰粒肿(Chalazion),又称睑板腺囊肿(Meibomian Cyst),一种由于睑板腺分泌管阻塞和分泌物潴留而形成的睑板腺非化脓性无菌脂肪肉芽肿[1]。临床中以婴幼儿发病较多见,一项研究对当地7年中眼科的所有儿科就诊的人数进行统计,在28433名未成年人中,584人有1088个霰粒肿,总体比率为2%[2],且有多发性、易复发的特点。目前手术切开刮除术及局部点抗生素、激素眼药水是西医治疗睑板腺囊肿主要方法。霰粒肿患儿病程长,长期过度使用抗生素可能产生耐药性,长久地用含激素眼药水也更容易造成其它眼部并发症[3]。手术治疗虽见效明显,但术后复发风险占比相对高,有清除不彻底、易出血、术后睑内翻、误伤泪小管等风险[4]。由于患儿对手术的恐惧及术后复发、麻醉影响等问题[5-7],中医在治疗睑板腺囊肿疗效显著,复发率低,受到患儿及家属的青睐[8-9]。但是不论何种治疗方法都不能完全避免病情复发或发展,该项研究作者结合患儿自身情况、生活饮食习惯等探讨得到新发现。

对危险因素的早期干预和预后的积极评估是防止小儿霰粒肿发展的重要手段。该项研究以霰粒肿为研究对象,收集患者的年龄、性别、既往史、生活饮食习惯等资料,并记录结束就诊后1年内患儿的临床结局,同时进行预后影响因素分析、建立简单的预后预测模型并进行验证,以期为霰粒肿患儿的预后评估和早期干预提供理论依据和临床参考。

1 对象和方法

1.1研究对象 连续纳入2018年6月—2021年6月就诊于北京中医药大学东方医院及中国中医科学院眼科医院门诊的霰粒肿患儿。纳入标准:(1)符合霰粒肿的诊断标准[10];(2)年龄为 1月～5岁;(3)患儿就诊信息完整;(4)患儿家属理解研究的目的及要求,知情同意并留下联系方式。排除标准:(1)不符合霰粒肿诊断或误诊为霰粒肿;(2)年龄>5岁儿童及成年人;(3)无法配合治疗;(4)信息残缺，无法获取患儿结束就诊后1年内患儿结局指标。该研究获得伦理批准，遵循的程序符合2013年新修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，所有患儿家属均知情同意并签字。

1.2资料收集与整理 收集3年内所有符合纳入标准霰粒肿患儿的门诊病例及信息表(即霰粒肿患儿信息表),表中包含患儿详细信息,如年龄、性别、就诊信息、治疗信息、既往史、过敏史、身高体重、出生方式、母乳喂养情况、生活饮食习惯等。将与该项研究相关的、可能影响霰粒肿患儿预后的16个危险因素数据用统计学进一步整理,根据患儿结束就诊后1年内的临床结局,将患儿分为病情发展组和病情未发展组。病情发展定义为:结束就诊后1年内出现霰粒肿原发病部位复发、其他部位新发、双眼或一眼多发;病情未发展定义为:无霰粒肿复发、新发、多发。

1.3样本量估算 影响因素类研究样本量估算方法参考柳叶刀等高质量期刊文献[11]。该研究可疑的潜在影响因素有16个,那么所需的最小事件样本量为160,即事件样本量至少是潜在影响因素的10倍,目的是为了保证每一个潜在影响因素至少对应10个事件。该研究因变量为二分类变量,疾病发展与未发展按1∶1估算,该研究至少纳入320例研究对象。训练集和测试集按7∶3划分即320∶137,则最终该项研究样本量为457例。

1.4统计学方法 应用R 3.6软件进行统计学分析(用到R包有glmnet、rms、ROCR和rmda)。以年龄、性别、发病眼位等基线资料及饮食生活习惯特征为自变量,结束就诊后1年内的临床结局为因变量。将数据集按7∶3分为训练集和测试集,利用训练集数据建立霰粒肿患儿预后模型;将训练集和测试集数据分别用ROC曲线对预后模型进行评价。首先,采用LASSO回归分析方法选择对比率最重要的风险因素。然后基于筛选的因素绘制基于逻辑回归的模型可视化列线图,建立霰粒肿患儿病情发展的预测模型。最后,使用一致性指数(C-index)、受试者工作特(ROC)曲线和校准曲线来评估模型的性能。C指数和接受者操作特征曲线下面积(AUC)值测量歧视的范围为0.5至1.0。C指数和AUC值越大,区分受试者的结果越准确。

2 结果

2.1患儿基本特征 分析2018年6月至2021年6月在北京中医药大学东方医院及中国中医科学院眼科医院就诊的霰粒肿患儿,有814例符合纳入和排除标准。814例患者中男398例、女406例,年龄为1月～5岁,平均(3.25±0.81)岁;病情未发展组518例(63.63%),病情发展组296例(36.36%)。具体统计信息详见814例霰粒肿患儿的基本特征统计(表1)。

表1 814 例霰粒肿患儿基本特征统计[n(%)]

2.2预后预测模型建立 将数据样本按7∶3的比例随机划分为训练集和测试集,其中训练集570例,测试集244例。利用训练集数据建立预测模型。在所有16个风险因素中,基于 LASSO回归方法选择了14个(图1)。这些因素包括爱揉眼睛、治疗方式、发病部位、长期用眼、偏食、便秘、脾气躁、爱哭、易过敏体质、既往史、年龄、性别、哺乳方式、出生方式。

注:A.16 个特征 LASSO 系数曲线图是针对 log (lambda) 序列生成的。B.使用 LASSO 模型中通过最小标准的交叉验证,在最优值(14个因素)处绘制虚线垂直线。最小Lamda值为0.004。

根据最终纳入的14个独立因素绘制列线图,它们的预测能力显示在列线图中(图2)。用于预测小儿霰粒肿的列线图的校准曲线在570名患儿中显示出良好的结果。预测列线图的C指数为0.896,AUC值为0.883(95%CI:0.867～0.919)。列线图的校准曲线进一步表明列线图模型具有良好的预测能力(图3)。

注:预测模型中的变量有:年龄(age)、性别(gender)、霰粒肿部位(area ofchalazion)、偏食(diet bias)、便秘(constipation)、经常揉眼睛(often rub eyes)、爱哭(often crying)、脾气躁(bad temper)、过敏体质(allergic constitution)、长期用眼(long use eyes)、既往病史(history disease)、充足的母乳喂养(enough breast feeding)、出生方式(way of birth)、治疗(treatment)。每一变量长度大小反应该因素对小儿霰粒肿预后发展影响程度大小。得分有单项得分(points)和总得分(Total Points)。小儿霰粒肿疾病发展概率(Progression risk of children chalazion),表示疾病发展的风险。

2.3预后预测模型评估 利用训练集和测试集数据考察预后预测模型对霰粒肿患儿病情发展的预测效果,训练集ROC曲线的AUC值为0.856(95%CI:0.806～0.906),测试集ROC曲线的AUC值为0.847(95%CI:0.756～0.937),表明模型的预测能力良好(图 4)。

3 讨论

由于霰粒肿在婴幼儿的高发病率以及高复发率,引起了不少家长及临床医师的关注。该研究对包括生活饮食习惯的影响霰粒肿患儿预后的多种危险因素进行了分析,并首次建立了预测霰粒肿患儿病情发展的预测模型,以期早期识别预后不良的高危患儿,从而给予针对性的干预措施,改善患儿的预后。LASSO方法是一种基于回归的分析方法,通过在参数估计过程中施加约束来惩罚预测变量系数的大小,用于选择重要的风险因素。这种方法可以帮助减少变量的数量并最大限度地减少模型过度拟合的可能性[12]。列线图是从LASSO获得的风险因素建立的预测模型,又称诺谟图,其通过数学建模方法将数据转化为临床可视化预测模型,列线图根据公式对每个协变量的回归系数进行转换,并将逻辑回归的抽象结果可视化,颇受临床医师青睐[13-14]。

祁宝玉专家尤其擅长中医治疗小儿霰粒肿[15-16],其年近九旬仍坚持出诊,经过其中医诊治治愈的霰粒肿患儿遍布各个地区。其根据多年看病经验,制定了霰粒肿患儿风险因素调查表,为每一位霰粒肿患儿建立并记录人工病例,由跟诊学生搜集患儿风险因素调查表,为目前该项研究的顺利进行提供了详细数据资料。该研究结合眼科10位专家及相关文献最初选择了16个可能的危险因素[17-19]。根据LASSO结果筛选了14个风险因素,包括爱揉眼睛、治疗方式、霰粒肿部位、长期用眼、偏食、便秘、脾气躁、爱哭、既往病史、易过敏体质、年龄、性别、哺乳方式、出生方式。这些因素在常规临床实践中很容易获得。列线图的高C指数、AUC值和校准曲线表明该方法具有准确的预测能力和校准能力。此外,区间自举验证中的高C指数特别证实了这种易于使用的列线图可以广泛应用于霰粒肿患儿。

从这项研究结果可知,经常揉眼睛不良习惯是影响霰粒肿患儿预后的首要危险因素,可以推测婴幼儿认知能力较成人差,习惯性的揉眼可将外部接触细菌、螨虫等微生物传入眼睛,引发眼部疾病。小儿睑板腺分泌功能较成人旺盛,而微生物的侵入则促进睑板腺的分泌,可能引发霰粒肿。临床上见病毒性角结膜炎、睑缘炎、蠕形螨感染的患儿长霰粒肿。这与睑缘炎堵塞睑板腺管,病毒可以改变睑板腺分泌物的组成成分有关,蠕形螨等感染眼部引起脂溢性睑缘炎也会诱发霰粒肿[20-22]。建议家长加强对患儿的日常教育,养成良好的生活饮食习惯。此研究还得出双眼患病较单眼患病者预后病情发展的可能性高,不排除与患儿个体化体质因素相关,但尚无研究对多发性霰粒肿患儿进行基因方面研究。另一个显著危影响预后的险因素是治疗方式的干预,中医干预比西医干预患儿预后的病情发展降低明显。中药内服可随证调理患儿偏食、消化不良、便秘、睡眠差、情绪躁、过敏等情况,外敷可对症散结消肿。其治疗较西医单纯切除更全面,说明中医在治疗小儿霰粒肿有着独特优势[23]。

这项研究表明,一个简单的风险因素列线图可以很容易地用于日常临床工作。该研究利用临床数据构建了一个能够预测霰粒肿患儿预后风险因素的列线图。通过估计个体一般信息、生活饮食习惯等,可以预测疾病发展的可能性,该模型在改善患儿生活饮食习惯以降低疾病发展方面提供参考。然而,这项研究尚存在不足。首先,该研究为单中心研究,样本量较小,发病患儿多在北京及周边地区,缺少全国其他地区人群,可能会导致报告结果的偏差,期待今后开展大规模多区域多中心研究,使霰粒肿患儿的研究更具代表性。其次,霰粒肿的病因很多,该研究主要针对患儿生活饮食习惯的病因进行研究,今后的研究会增加不同病因[24-26](如基因、血清维生素A等、螨虫感染)检测指标并进行亚组分析,以深化研究结果的理论价值。最后,该研究仅使用内部验证证明模型列线图的成功。但是,采用外部中心的数据验证得出结论更全面。因此,今后列线图模型需要进一步的研究来克服这些缺点。综上所述,揉眼、治疗方式、霰粒肿部位、便秘、脾气大、过敏体质等是中霰粒肿患儿病情发展的危险因素,以此所建立14个自变量的预后预测模型有助于判断霰粒肿患儿的预后,能为霰粒肿患儿的预后判断和个体化干预提供临床依据。