玻璃体内注射雷珠单抗与康柏西普对视网膜静脉阻塞继发黄斑囊样水肿的疗效比较

陈露 李明新

(徐州医科大学附属医院眼科 徐州 221000)

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一种常见的视网膜血管性疾病，发病率仅次于糖尿病视网膜病变，会引起严重的视力损伤[1]。RVO的并发症常见且多样，主要包括青光眼(新生血管性青光眼)、黄斑囊样水肿(cystoid macular edema，CME)、视网膜及视神经盘新生血管形成及玻璃体积血等。CME是RVO最常见的并发症，也是导致视力下降的最主要原因。如RVO继发黄斑水肿长期存在，则会引起严重视功能损伤，甚至造成永久性的视力丧失。

目前针对RVO继发黄斑水肿的主要治疗方式为玻璃体内药物注射，如雷珠单抗(Ranibizumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)等抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)药物，是安全且有效的治疗方式[2]。但这些抗VEGF药物存在一些不足，如靶点单一、作用时间短等[3]，常需多次重复注射治疗。而康柏西普(Conbercept)是我国自主研发的一种新型融合蛋白抗VEGF玻璃体腔注射药物，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点[1]。近几年的相关研究成果表明，抗VEGF药物在治疗RVO继发黄斑水肿中已有不错疗效。为了进一步探讨雷珠单抗与康柏西普对此病的治疗效果，本研究采取玻璃体内注射(雷珠单抗与康柏西普)治疗RVO继发CME，并对其临床疗效对比总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料 本次研究共纳入2015年9月～2017年2月在我院就诊的RVO继发CME患者60例，所有患者均为单眼发病,且临床资料保存完整。入组患者均经最佳矫正视力(best corrected visual acuity， BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、光学相干层析成像(optical coherence tomography， OCT)、眼底彩色照相及荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography， FFA)等检查后明确诊断。随机分组为雷珠单抗组28例(对照组)和康柏西普组32例(试验组)。对照组中，男性13例、女性15例；年龄31～71岁，平均(52.1±2.9)岁；平均病程(3.1±0.7)周；视网膜分支静脉阻塞(branch RVO， BRVO)13例、视网膜中央静脉阻塞(central RVO， CRVO)15例。试验组中，男性17例、女性15例；年龄33～74岁，平均(51.7±3.2)岁；平均病程(3.6±0.6)周；BRVO 18例、CRVO 14例。参照文献[4]的方法，BRVO患眼FFA图像中无灌注区大小达到或超过5个视盘直径(DD)、CRVO患眼FFA图像中无灌注区大小达到或超过10 DD诊断为缺血型RVO；反之为非缺血型RVO。对照组患者中缺血型RVO 11例，非缺血型RVO 17例；试验组患者中缺血型RVO 14例，非缺血型RVO 18例。2组间患者一般资料对比差异无统计学意义 (P>0.05)，即2组具有可比性。

病例纳入标准[2]：①患者述视力明显下降或视物变形；②眼底视网膜静脉病变区域内可见视网膜水肿、棉绒斑甚至出血，阻塞的静脉呈现血管扩张、迂曲，常伴有动脉的变窄、白鞘；③FFA表现为静脉充盈时间延迟，血管壁荧光素渗漏，毛细血管扩张、迂曲或出现大片毛细血管无灌注区，以及大量弥漫性荧光素积存于黄斑区；④OCT可见黄斑中心凹形态消失或视网膜弥漫性增厚样隆起，黄斑中心凹厚度(central macular thickness， CMT)>250 μm。

病例排除标准：年龄<18周岁；继发性眼部新生血管病变，如虹膜红变或新生血管性青光眼；曾接受过玻璃体内注射抗VEGF药物、曲安奈德、糖皮质激素等药物治疗或视网膜激光光凝治疗；近期有脑梗死、心肌梗死病史或高血压、糖尿病等严重全身性疾病；影响眼底观察的严重屈光间质混浊等疾病；未能按医嘱进行随访及按需治疗。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组采取雷珠单抗治疗，试验组则采取康柏西普治疗。入选患者均采用按需治疗(1+PRN)方案。术前准备：术前嘱患者术眼滴用左氧氟沙星滴眼液(可乐必妥)，4次/d，滴3 d。手术当天复查视力，非接触式眼压计测眼压，裂隙灯检查眼前段。而后用复方托吡卡胺滴眼液(美多丽)滴术眼，10 min/次，滴3次，散瞳后检眼镜(眼底镜)检查眼底。测量血压、血糖，排除手术绝对禁忌证，并签署手术知情同意书。

术中操作：无菌层流手术室环境，语言安抚患者情绪。盐酸奥布卡因滴眼液滴眼，5 min/次，滴3次。患者仰卧位，75%乙醇消毒术区，聚维酮碘稀释后冲洗结膜囊，放置无菌开睑器。用30 G注射针抽取雷珠单抗或者康柏西普后垂直进入球壁，针尖指向眼球中心。正常有晶状体眼，进针距角巩缘3.5～4.0 mm；人工晶状体眼或无晶状体眼，进针距角巩缘 3.0～3.5 mm。缓慢注入药物(0.05 mL)后缓慢抽出注射针，用生理盐水浸湿的无菌棉签按压入针部位，防止反流。检查术眼视力指数或者手动，包扎术眼，术毕。

术后事项：术后半小时，监测患眼视力、眼压，裂隙灯检查眼前段，检眼镜检查眼底。若患者眼压较术前明显升高，给予口服醋甲唑胺一片。嘱患者回家后自行拆开敷料，滴用左氧氟沙星滴眼液，4次/d，滴3 d。术后第1天复查视力、眼压、裂隙灯检查眼前段以及检眼镜检查眼底，治疗后1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月重复行BCVA、眼压、裂隙灯眼前节检查、眼底检查、OCT检查。如黄斑水肿复发需重复注射，仍按上述方法操作。

首次治疗后1 d、1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月复诊，根据首次注射后1个月的复查情况决定是否进行重复治疗。根据参考文献[5-7]确立重复治疗标准：①BCVA降低且黄斑水肿复发；②初始治疗后CMT降至250 μm以下但又复发超过250 μm，即为复发性CME；③初始治疗后CMT未降至250 μm以下，即为持续性CME。注射药物和剂量在重复治疗与首次治疗保持一致。对照组患者中复发性CME 20例，持续性CME 5例；实验组患者中复发性CME 23例，持续性CME 7例。2组60眼共注射209次，平均注射(3.06±1.03)次。

1.2.2 观察指标 视力检查采用国际标准视力表进行BCVA检查，统计时换算为最小分辨角对数(LogMAR)视力记录。眼压检测采用非接触眼压计进行。CMT测量采用OCT自带软件，手动测量中心凹内界膜至视网膜色素上皮下缘的垂直视网膜厚度。对照组平均LogMAR BCVA为(0.98±0.45)，平均眼压为(15.05±4.27)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均CMT为(610.03±287.61) μm；试验组平均LogMAR BCVA为(1.01±0.47)，平均眼压为(14.87±6.19)mmHg，平均CMT为(627.31±327.47) μm。观察记录2组患者治疗前后CMT、BCVA，以及临床疗效和不良反应，并对比分析。

1.3 疗效判定标准[8]首次治疗后每次复诊时的BCVA和OCT检查结果作为疗效评价指标。视力提高2行或以上，定为有效；术前BCVA> 0.1者，视力变化2行以内，定为稳定；术前BCVA> 0.1者，视力下降2行或以上，定为无效；对BCVA<0.1者，将视力提高或下降0.04，定为有效或无效。

2 结果

2组治疗前后BCVA的比较：对照组患者首次治疗后1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月复诊，BCVA均较治疗前有显著提高，差异有统计学意义(t=8.272、8.343、7.411、6.884、5.617、5.168，P值均<0.001)；试验组患者首次治疗后各时间点BCVA均较术前有显著提高，差异具有统计学意义(t=8.997、9.296、8.312、7.529、6.729、6.251，P值均<0.001)。2组间治疗后同一时间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)。治疗后1周内视力提升较为明显，治疗后2～6个月视力基本稳定，并且2组间对比治疗前视力提高差异无统计学意义(表1)。同时2组治疗后各时间点视力提高有效率对比差异无统计学意义(P>0.05)。患眼治疗视力提高有效率在2个月达到峰值，2个月后基本稳定，这与视力提升相一致(表2)。

表1 对照组与试验组治疗期间 LogMAR BCVA比较()

注：a示对照组术后与术前比较差异具有统计学意义(P<0.05)；b示试验组术后与术前比较差异具有统计学意义(P<0.05)

表2 对照组与试验组治疗期间视力有效率比较[n(%)]

2组治疗前后CMT的比较：对照组治疗后1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月的CMT均较治疗前明显减少，差异有统计学意义(t=14.584、17.324、8.832、10.478、11.125、9.088，P值均<0.001；表3)；试验组治疗后各时间点与治疗前相比均显著减少，差异有统计学意义(t=15.737、16.816、9.676、11.793、10.569、8.896，P值均<0.001)。2组患者治疗后各时间点CMT比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)。2组患者的CMT在接受治疗后均逐渐下降，且在治疗后1周内下降最明显。2组患者在接受治疗1个月后的CMT均部分反复，须接受重复玻璃体注射治疗；2组患者的CMT在接受治疗2～6个月基本趋于稳定。这与相应的BCVA结果保持一致。

表3 对照组与试验组治疗期间 CMT比较(μm， )

注：a示对照组术后与术前比较差异具有统计学意义(P<0.05)；b示试验组术后与术前比较差异具有统计学意义(P<0.05)

2组治疗注射次数比较：对照组平均注射(3.15±1.81)次，试验组平均注射(2.97±1.67)次，差异无统计学意义(t=1.367，P=0.392)

复诊期间，对照组中眼压>21 mmHg 2眼(7.14%)，试验组中3眼(9.37%)，差异无统计学意义，且均在术后1周恢复正常。发生球结膜下出血的术眼，对照组3眼(10.71%)、试验组4眼(12.25%)，差异无统计学意义，且均在术后3周内恢复正常。随访期间2组均未发现治疗后持续性眼压升高、医源性白内障、视网膜脱离、感染性眼内炎、视网膜中央动脉阻塞、脉络膜脱离、玻璃体出血及视网膜出血等严重并发症[9]。患者均未发生全身性严重并发症。

3 讨论

雷珠单抗的成分是人工设计重组单克隆抗体片段，即单一的含有对人源性VEGF-A发挥靶向作用的单克隆抗体Fab片段，且可将其所有亚型阻断，从而抑制新生血管形成和减轻因血管渗漏导致的水肿及渗出等炎症反应，已于2006年由FDA批准临床眼科应用[10]。康柏西普作为我国自主研发的新一代抗VEGF药物，于2013年由国家食品药品监督管理局批准用于临床眼科治疗[11-12]，是一种重组人融合蛋白，可特异性地与VEGF结合，因其包含了VEGFR-A第四免疫球蛋白域，而第四免疫球蛋白域为受体二聚化重要区域，故可增加VEGF与其受体结合的紧密度，从而减少解离速度，进而降低细胞外基质附着力。由此推断康柏西普与雷珠单抗相比，可能亲和力更高，半衰期更长，作用靶点更多[13-14]。目前有研究表明，玻璃体腔注射雷珠单抗及康柏西普对湿性年龄相关性黄斑病变(wet age-related macular disease, wAMD)的视力提升及CMT减少均有较好疗效[15]；同样临床上利用康柏西普和雷珠单抗联合玻璃体切除术治疗增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，均能提高患者术后视力及改善黄斑水肿厚度[13-14]。

在本研究中，康柏西普组患者的术前LogMAR BCVA为1.01±0.47，治疗后各观察时间LogMAR BCVA为0.83±0.43、0.74±0.43、0.70±0.37、0.65±0.41、0.57±0.25、0.56±0.54，治疗后各时间点与治疗前比较，差异均统计学意义，说明康柏西普能够明显改善由RVO继发CME导致的视力损伤。其与雷珠单抗组治疗RVO继发CME患者的视力预后相比，差异无统计学意义，说明康柏西普和雷珠单抗一样，对RVO继发性CME引起的视力损伤有显著提升作用。另外，雷珠单抗和康柏西普在减轻CMT上也同样具有明显作用，2组治疗后差异无统计学意义。再者，2组患者在注射次数方面差异亦无统计学意义。在入选对象中，亦有个别患者视力提升及CMT的减少不明显，可能与患者病程、年龄以及对药物的敏感度有关。由于本研究随访时间短、样本量较少，因此对该药长期应用的安全性及有效性的验证，还有待更深入的基础研究与多中心、大样本的临床研究。

综上所述，康柏西普与雷珠单抗在治疗RVO继发CME均有一定效果，可改善视力，降低CMT。临床应用时，可根据患者实际情况选择具体治疗方式。