单次玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗视网膜中央静脉阻塞继发黄斑水肿

徐志伟 伍海建 金玲艳

(浙江省台州市立医院眼科中心 台州市眼科医院 台州 318000)

视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是临床上最常见的视网膜血管性疾病之一，其发病率约为0.8‰[1]。在其发病2～25个月内，非缺血型CRVO继发黄斑水肿的发生率约为30%，缺血型CRVO继发黄斑水肿的发生率高达75%[2]。CRVO继发黄斑水肿是导致视力下降的主要原因之一。

CRVO继发黄斑水肿的治疗手段包括传统的激光治疗及目前较为热门的抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物治疗等。传统的激光光凝可改善视网膜缺血状态，减少CRVO导致的玻璃体积血及新生血管性青光眼等严重并发症的发生。其中格栅样光凝可改善黄斑水肿，但对视力提高无帮助，且激光治疗可导致患者视野及视功能的进一步下降[3-4]。VEGF已被证实在视网膜静脉阻塞的发展中起着关键调控作用，静脉阻塞后因缺氧、炎症反应，产生白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6),IL-8以及VEGF，使血-视网膜屏障遭到破坏，血管通透性增加，最终导致黄斑水肿的发生[5-6]。而玻璃体腔注射抗VEGF药物——雷珠单抗 (Ranibizumab)可有效降低眼内VEGF的浓度，减少血管渗漏，减轻视网膜及黄斑部的水肿。但由于它半衰期较短，作用相对短效，需多次重复治疗，因此增加眼内感染等相关并发症发生的风险，而昂贵的价格也限制了它的广泛使用[7]。

因此，目前临床上抗VEGF药物和激光的联合治疗开始被越来越多采用，它可减少眼内注射及激光光凝次数，减少相应并发症的发生[4,7-9]。本研究比较了单次玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝与单纯激光光凝治疗CRVO继发黄斑水肿的疗效差异,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料 回顾性病例对照研究。2014年6月～2016年12月在我科门诊确诊为CRVO继发黄斑水肿的患者。病例纳入标准：①视力≤0.5；②荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)诊断为CRVO且提示黄斑区弥漫性渗漏，眼底光学相干层析成像(optical coherence tomography， OCT)显示黄斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)≥250 μm；③随访超过12个月。病例排除标准：①患有眼部其他影响视力的疾病；②既往接受过激光治疗或眼内注药等治疗；③黄斑缺血型CRVO；④有眼部手术史及外伤史；⑤有严重全身系统性疾病。

根据是否联合单次雷珠单抗治疗分为联合治疗组和激光治疗组。纳入研究的患者共28例(28眼)，其中联合治疗组13例，激光治疗组15例。联合治疗组中，男性7例、女性6例，平均年龄为(63.90±6.06)岁；激光治疗组中，男性9例、女性6例，平均年龄为(66.70±5.35)岁。联合治疗组有1例缺血型CRVO患者，激光治疗组有3例。联合治疗组有4例接受了周边无灌注区光凝，1例接受了全视网膜光凝；激光治疗组有4例接受了周边无灌注区光凝，3例接受了全视网膜光凝。2组患者术前年龄、 性别、非缺血型/缺血型、接受周边无灌注区光凝及全视网膜光凝比较差异均无统计学意义。

激光治疗组行周边视网膜无灌注区光凝及黄斑区格栅样光凝，如无灌注区>10个视乳头直径，则行全视网膜激光光凝。联合治疗组先行玻璃体腔注射雷珠单抗注射1次，7～10 d后黄斑水肿减轻甚至消退后进行激光光凝治疗。所有患者在接受激光治疗及玻璃体腔注射雷珠单抗治疗前均签署知情同意书。2组患者在此后随访过程中如出现新的无灌注区或新生血管则补充激光治疗，如黄斑水肿反复则给予补充黄斑激光光凝。

1.2 检查方法 所有患者在治疗前，治疗后1、6、12个月均进行最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)，眼压，裂隙灯显微镜，黄斑OCT检查。其中BCVA行标准化LogMAR转换以进行统计学分析。

CMT检查方法：采用HD-OCT(Zeiss公司，德国)进行检查，嘱患者注视中央部，重复扫描3次，取扫描质量最佳的1次图像，选取经过黄斑中心凹的界面，利用仪器自带的测径器，手动测量黄斑中心凹处内界膜至视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium， RPE)层之间的黄斑厚度，测量3次取平均值。

1.3 治疗方法 采用Novus Varia多波长眼底激光仪(Lumenis公司，美国)进行激光光凝。

黄斑区格栅样光凝：首选黄色波长激光，在水肿区距离黄斑中心凹500～1 500 μm以外做弧形光凝，光斑大小100～200 μm，曝光时间0.1～0.2 s，产生Ⅰ～Ⅱ级光斑反应，间隔1～2个光斑直径，然后依次向远端渗漏水肿区域做格栅样光凝。

雷珠单抗玻璃体腔注射：左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，连续3 d，行结膜囊泪道冲洗后至手术室进行操作。0.5%盐酸丙美卡因表面麻醉，5%聚维酮碘消毒皮肤及结膜囊，于角膜缘后4 mm处以30 G针头垂直眼球壁穿刺进针，注入0.05 mL(0.5 mg)雷珠单抗注射液后拔出针头；无菌棉签按压穿刺口，涂妥布霉素地塞米松眼膏，术眼包扎。术后第2天复查并监测眼压及眼内相关并发症情况。

1.4 统计学处理 所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。2组间计量资料首先进行正态性检验和方差齐性分析，采用重复测量方差分析2组间治疗前后各参数的组间及组内差异，2组间同时间点参数比较采用独立样本t检验，同组参数治疗前后比较采用配对t检验。计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 视力变化情况 组别与时间无明显交互作用(F=1.345，P=0.266)。2组组间BCVA的总体差异无统计学意义(F=1.16，P=0.301)。2组不同随访时间BCVA的总体差异有统计学意义(F=2.935，P=0.039)。

联合治疗组治疗后1、6、12个月的BCVA较治疗前均有所提高，差异有统计学意义(t=3.111、2.677、2.208，P=0.009、0.02、0.047)，而激光治疗组治疗后1、6、12个月的BCVA与治疗前比较，差异无统计学意义(表1)。

表1 2组患者各时间点BCVA(LogMAR)均值比较()

注：与联合治疗组治疗前比较，a示P<0.01，b示P<0.05

2.2 CMT变化情况 组别与时间有明显交互作用(F=6.917，P=0.001)。2组组间CMT的总体差异有统计学意义(F=4.434，P=0.045)，2组不同随访时间CMT的总体差异也有统计学意义(F=113.842，P<0.01)。

联合治疗组治疗后1、6、12个月的CMT与同时间点激光治疗组相比，差异均有统计学意义(t=-2.382、-3.235、-2.598，P=0.025、0.003、0.015)。2组治疗后1、6、12个月的CMT较治疗前均有所下降，差异有统计学意义(联合治疗组：t=5.311、11.574、11.522，P<0.01；激光治疗组：t=8.037、8.818、9.322，P<0.01；表2)。

表2 2组患者各时间点CMT比较(μm,)

注：与相应组治疗前比较，a示P<0.01

2.3 黄斑水肿复发情况及并发症发生情况 联合治疗组有4例患者治疗早期出现黄斑水肿复发，激光治疗组有2例患者黄斑水肿复发，均予补充激光光凝后黄斑水肿呈逐渐消退趋势。联合治疗组有1例患者出现玻璃体积血，激光治疗组有1例患者出现玻璃体积血，2例患者出现虹膜新生血管，未出现其他局部及全身并发症。2组间复发与并发症发生情况比较差异无统计学意义(χ2=0.862，P=0.60)。

3 讨论

传统激光治疗的机制主要通过破坏缺血、缺氧区域的光感受器，减少外层视网膜的耗氧，同时脉络膜毛细血管的氧也能通过激光瘢痕弥散至内层视网膜，从而增加未受损部位的供血和供氧，改善局部微循环，促进水肿吸收，从而重建视网膜供氧平衡，预防新生血管产生[10]。然而针对CRVO继发黄斑水肿的CVOS研究发现，格栅样激光光凝虽然能改善CRVO继发的黄斑水肿，但对保存和改善中心视力并无帮助[3]。

雷珠单抗是一种重组的人源化抗IgGlk抗体亚型单克隆抗体片段，对VEGF-A亚型有较高的亲和力，抑制VEGF-A与其受体在血管内皮表面的结合，减少血管内皮增生、新生血管的形成及血管渗漏，从而减轻黄斑水肿及抑制新生血管形成。一项392例参与的针对CRVO继发黄斑水肿的大样本多中心随机双盲Ⅲ期临床试验(CRUISE研究)发现，重复玻璃体腔注射雷珠单抗6个月，可有效改善患者的视力及减轻黄斑水肿[11],延长治疗至第12个月，视力改善程度与治疗后第6个月时相仿[12]。因此在2010年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准雷珠单抗用于治疗RVO继发黄斑水肿。

雷珠单抗在玻璃体内代谢时间较短。基于RVO及糖尿病视网膜病变继发黄斑水肿人群的药物代谢动力学表明，玻璃体腔注射雷珠单抗0.5mg，药物消退半衰期约为9 d[13]。此外，其作用相对短效，因此需多次重复给药。CRUISE研究的治疗方案是前6个月每月注射1次，后按需治疗至第12个月[11]。在CRUISE研究后的第2年304例继续参与的追踪研究(HORIZON研究)中，0.5 mg组患者在6～12个月的随访过程中仍按需进行了平均3.5次玻璃体腔注射[14]。当随访进行至第50个月时(RETAIN研究)，约56%患者(18/32)黄斑水肿仍未完全消退，这些患者在第4年的随访过程中仍接受了平均5.9次的玻璃体腔注射以维持视力[15]。

重复的玻璃体腔注药，不仅给患者带来发生潜在眼内感染、出血、高眼压、视网膜脱离等相关并发症发生的风险，而且给患者造成沉重的经济负担。此外，多次玻璃体腔注射药物存在边际效应递减的现象，有部分患者存在药物依赖现象。HORIZON研究结果显示，在接受多次玻璃体腔注药后，所有患者视力较基线视力反而均有所下降，其中0.5 mg组患者BCVA较基线视力下降了4.1个字母，而CMT与12个月时相比无明显变化[14]。

目前研究报道中，为使CRVO患者达到BCVA的稳定，玻璃体腔注射药物次数大多均超过3 次。然而临床上有很大一部分患者因为经济因素及其他原因，仅接受1～2次玻璃体腔雷珠单抗注射。对于此类患者，激光治疗仍是主要的治疗手段，而其总体临床疗效如何尚缺乏相应的研究报道。

本研究通过回顾我院接受单次玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗的CRVO继发黄斑水肿病例，并与单纯激光治疗病例进行比较。通过比较得知，联合治疗可有效减轻黄斑水肿，患者视力也较治疗前有所提高。而单纯激光治疗也能达到减轻黄斑水肿的目的，但治疗后视力较治疗前提高不明显。2组比较可发现，联合治疗组减轻黄斑水肿作用较单纯激光治疗组更加明显，但视力变化差异无统计学意义。结果表明，单次玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗可加快黄斑水肿的消退，对提升视力有作用；但单纯激光治疗组，视力提升并不显著。此外，在激光治疗前接受1 次玻璃体腔注药，有助于减轻黄斑及视网膜水肿，从而减少激光光凝的能量，提高治疗效率及避免发生相关并发症。

本研究因是回顾性的，存在一定局限性，如样本量相对较少、随访时间相对有限、入组患者选择存在偏倚等，因此需进行多中心、大样本、随机双盲的前瞻性研究进一步验证。