儿童眼病研究学组关于弱视治疗的进展

薛枫

儿童眼病研究学组(Pediatric Eye Disease Investigator Group，PEDIG)成立的主要目的是通过相对简化的临床流程和一定量数据的采集来进行一些儿童眼科领域的临床研究，并将这些流程作为部分诊疗常规，参与者包括大学附属医院和社区医院的从业者。其主要的协调中心设在佛罗里达Tampa的Jaeb健康研究中心，并同时有一个数据协调中心和管理架构。通过这种架构来保证可以不通过高度对照的流程和严格的干预和检查标准而获得有用的结果。其弱视治疗研究部分由Michael Repka医师主持，主要评估不同治疗方案(遮盖和阿托品压抑疗法)对于不同年龄不同程度弱视的疗效[1]。本文主要选取其执行的多中心、对照、单盲的临床研究进行综述，以期对弱视的临床治疗有一定的指导作用。

1 3～7岁儿童遮盖和阿托品压抑治疗的比较

419名中度单眼弱视患者,年龄3～7岁，视力20/40～20/100，分为健眼每日用1%阿托品和遮盖6 h到全天，并比较两种治疗方法的效果。随访6个月时视力和基线视力相比，遮盖组提高了3.16行，阿托品组提高了2.84行；遮盖组中的79%和阿托品组中的74%患者视力达到20/30及以上或从基线视力提高3行以上。家长问卷显示阿托品组有稍高的接受度。PEDIG[2-3]进一步从不同患者年龄、弱视程度、弱视原因和其他因素来比较阿托品和遮盖治疗对弱视治疗的效果，试图了解患者这些不同的基线临床特征是否会导致治疗效果的不同，评价治疗的主要指标同样也是在治疗6个月时弱视眼的logMAR视力和6个月视力大于等于20/30或从基线视力提高3行或以上的比例。结果显示遮盖和阿托品在6个月的随访结束时同样能有效提高中度弱视者的视力，且和弱视眼的基础视力、性别、年龄、弱视的类型、以前是否进行过弱视治疗、健眼是否存在屈光不正没有显著相关。但在比较不同弱视类型两种治疗方案之间的疗效差异时，病例基线视力组间有差异，遮盖组中视力为20/100的人数更多，阿托品组视力为20/40的人数更多，导致遮盖组显示比阿托品组更多的视力进步行数。在对不同遮盖时间进行疗效评价时，视力在20/80～20/100的患者，每天遮盖10 h及以上的比遮盖6～8 h和阿托品组视力的提高要更显著，但这种差别在6个月时就不明显了，此时两者的治疗效果类似。同样是该组资料，我们可以看到在5周随访时，遮盖组中有56%的患者视力能达到20/30以上，而阿托品组只有33%，差异有统计学意义。另外如果将弱视有效治疗的标准从20/30提高到20/25，在6个月时遮盖组中40%的患者能达到这个标准而阿托品组有28%的患者，同样这个差别是有统计学意义的。所以从视力恢复时间和最终达到的视力来看，遮盖具有更好的效果。当然我们评价一种方法疗效的好和坏是需要综合考虑的，在依从性方面阿托品具有优越性，另外，阿托品压抑不影响儿童外观，这样避免了因遮盖可能导致的对儿童心理和发育的影响。

在对这组患者2年的随访中，在6个月的治疗后，主诊医师根据患者情况决定治疗方案，2年结束后再次评估遮盖疗法和阿托品治疗的疗效，结果显示遮盖组和阿托品组视力与基线视力相比，分别提高了3.7行和3.6行，两组之间的差异很小。在两个治疗组中，弱视眼的平均视力为20/32，比健眼20/20视力差1.8行。研究者认为在3～7岁的中度弱视患者中，经过6个月的阿托品和遮盖治疗，并随访至2年，期间接受可能的最好治疗，两种治疗方法对弱视眼的视力提高效果接近[4]。但值得注意的是，6个月后至2年随访期间，遮盖组和阿托品组之间有较高比例的交叉治疗，分别为28%和25%，使得2年随访得出的结论无法代表两种治疗效果之间的差异[5]。

所以我们可以看到虽然在6个月随访时，6 h或以上的每日遮盖和每日使用阿托品对3～7岁的中度弱视治疗效果相似，但遮盖达到较好视力的时间比阿托品短，而且在能达到最好视力的程度方面还是要优于阿托品。虽然该差别在长时间的随访中趋于变小，但就短期疗效的临床目的来看，可以优先考虑遮盖治疗方法。另外，在问卷调查中，长时间的遮盖在社会影响方面有较高的得分，提示遮盖可能因为明显的外观影响对患儿产生一定程度的社会压力和歧视，这是遮盖的一个明显缺点。

2 3～7岁儿童遮盖和仅屈光矫正的比较

160名3～7岁弱视眼视力介于20/40～20/400的患者，已经戴镜16周或以上并且连续两次随访没有视力增加。随机进入2 h遮盖和至少1 h近视觉任务组和仅框架眼镜屈光矫正组，比较患者在5周以及后续随访至视力不再增加时两组患者的差异。第5周时视力进步在遮盖组和仅屈光矫正组分别为1.1行和0.5行(P=0.006),而达到最好视力时进步行数遮盖组和仅屈光矫正组分别为2.2行和1.3行(P<0.001)。在该研究中，除了上述主队列对象外，还设了第二队列的观察，这部分弱视患者的两眼间视力差别在2行之内，弱视眼视力为20/32，而健眼为20/16，属于弱视治疗后存在残余弱视的，第5周时视力进步在遮盖组和仅屈光矫正组分别为0.8行和0行(P=0.003)，达到最好视力时进步行数遮盖组和仅屈光矫正组视力分别为1.4行和0.8行(P=0.006)。

在该研究中，在随机分组之前设置了16周戴镜适应期，尽可能去除由于戴镜导致的视力增加。我们仍可看到在初始的屈光矫正取得视力进步后，2 h的遮盖结合近视觉任务还是能进一步提高视力的，即使是残余弱视，遮盖也能继续提升视力。但同时可以看到，单独的屈光矫正对于弱视视力提升的时效还是很长的，所以屈光矫正对于弱视治疗还是首选方法[6]。

3 不同遮盖治疗方案对于弱视的治疗研究

189名7岁以下中度弱视患者，视力介于20/40～20/80，每天2 h遮盖和6 h遮盖的比较，同时两组还在遮盖时进行至少1 h的近视力工作。随访4个月时，两组平均视力进步2.4行，20/32以上视力和比基线提高3行以上视力者每组中占62%，研究结果显示，时间更长的遮盖在最初4个月的治疗中并没有显示出更好的效果[7]。但必须同时看到在对家长的问卷调查中，社会影响的亚评估项中(该部分包含由于遮盖导致患儿认为他和别人不一样或别的孩子在他遮盖时盯着看的相关问题)，6 h遮盖组的家长对于遮盖导致的社会影响比2 h遮盖组更为担心，这和6 h遮盖组依从性表现优秀比例为37%，而2 h遮盖组为58%的差别也是相一致的。由此我们也可以看出，由于弱视治疗的特殊性，社会、心理、家长压力等各方面都是选择弱视治疗方法要考虑的因素。

视力介于20/100～20/400的7岁以下重度弱视患者，6 h遮盖和全天遮盖进行比较，两组同时还在遮盖时进行至少1 h的近视力工作。在4个月时，6 h遮盖组和全天遮盖组视力进步行数分别是4.8行和4.7行，两组的视力恢复没有差异。两组均有62%以上患者视力达到20/30以上[8]。

4 不同阿托品治疗方案对于弱视的治疗研究

168名中度弱视患者，视力介于20/40～20/80，比较周末用阿托品和每日用阿托品的疗效差异。在4个月时，两组的视力平均进步2.3行。在试验结束时，视力至少为20/25和好于或等于健眼的比例在周末用阿托品组和每日用阿托品组分别为53%和47%。这个结果即使按照弱视原因等亚组再分类比较和总结，得到的结论也是一致的。此外也没有证据显示在治疗组和性别、年龄、弱视眼基线视力、之前的弱视治疗或健眼的屈光不正方面的交叉作用。在依从性方面，显示依从性为优秀的比例在每日阿托品组和周末阿托品组分别为75%和68%，依从性均良好。结果显示周末用阿托品和每日用阿托品同样有效[9]。阿托品治疗最主要的不良反应是对光的敏感性，但在周末阿托品组反而较每日阿托品组有稍多的不良反应主诉，这可能和适应有关。

在两个周末使用阿托品治疗重度弱视(弱视眼视力介于20/125～20/400)的随机临床试验中，周末使用阿托品，无论是健眼使用平光还是足矫，在18周时视力进步了5.1行和4.5行，显示了对于重度弱视，阿托品治疗还是具有良好视力提升作用[10]。该研究改变了原来临床上应用阿托品压抑只能用于中度弱视的看法，使得重度弱视患者也可能将阿托品治疗作为初始方案。但在健眼用阿托品压抑加平光组，有患者出现阅读障碍，可给予阅读的眼镜。

5 大龄弱视儿童的治疗研究

对507名年龄为7～17岁，视力介于20/40～20/400的弱视眼患者进行不同治疗。试验组除屈光矫正之外，还每天遮盖2～6 h和近视觉活动，同时部分给予阿托品，对照组仅给予屈光矫正。在随访24周时视力进步10个字或以上的被认定为治疗有效。在404名年龄为7～12岁的患者中，试验组中53%弱视眼视力进步了10个字或以上，而仅进行屈光矫正的比例仅为25%，差异有统计学意义。但在13～17岁年龄组的患者中，该比例为25%及23%，如果只对以前没有进行过弱视治疗的该年龄段的患者进行统计，则该比例为47%及20%，差异有统计学意义。可以看出，对于大龄的弱视患者，特别是13周岁以上者，综合的弱视治疗手段对于曾经有过治疗史的患者并不表现出比单纯屈光矫正更优的效果，但对于以前没有治疗史的患者还是要比单纯屈光不正疗效好。对于这一患者群体，视力的进步是否能维持，还是没有足够的证据来说明，需要进一步的研究[11]。

在另一项193名年龄为7～12岁的中度弱视患者中，周末阿托品治疗和每天2 h遮盖治疗效果接近。在17周的随访时，阿托品组和遮盖组弱视眼和基线比较视力分别增加了7.6个字和8.6个字，约20%的患者弱视眼可达到20/25以上的视力。而且这种治疗效果和弱视的程度、原因和以前是否治疗没有关系。两组均没有倒转性弱视的发生。在不良反应方面，阿托品组常见的还是对光的敏感，但在对治疗的依从性和治疗对生活的影响因子方面，阿托品还是优于遮盖[12]。

6 近视觉任务和非视觉任务

在一组有64名年龄为3～7岁的屈光参差、斜视性、或混合性弱视的前期随机对照研究中，试验组和对照组均实行健眼每天2 h的遮盖，随机分为在遮盖时进行近视觉任务和不进行视觉任务两组。通过家长记录的日志和电话访谈来判断执行视觉任务的时间。两组间执行视觉任务时间的差异显著。在4周治疗结束时，视力进步在视觉任务组和不进行视觉任务组分别为2.6行和1.6行，但两组差异没有统计学意义。如果将弱视按照程度进行细分会发现，视力的进步在重度弱视患者中比中度弱视患者更明显[13]。但该研究样本量过小，还需要大样本的随机多中心临床研究来验证。

7 结 论

遮盖和阿托品压抑治疗对于单眼弱视是除屈光矫正外最重要的治疗方法。每天2 h的遮盖在不同年龄、不同程度的弱视治疗中显示了不比延长遮盖时间差的效果。阿托品压抑疗法对于重度弱视也有良好的视力提升效果，周末阿托品治疗和每日阿托品治疗效果差异不大，可作为常规使用，同时在依从性、社会影响方面的良好表现使得阿托品压抑治疗可以和遮盖一样作为一线治疗的选择。近视觉任务是否能促进弱视疗效还需要更进一步的临床证实。

[1]BECK R W.The Pediatric Eye Disease Investigator Group[J].J AAPOS,1998,2(5):255-256.

[2]Pediatric Eye Disease Investigator Group.A randomized trial of atropine vs.patching for treatment of moderate amblyopia in Children[J].Arch Ophthalmol,2002,120(3):268-278.

[3]Pediatric Eye Disease Investigator Group.A comparison of atropine and patching treatments for moderate amblyopia by patient age,cause of amblyopia,depth of amblyopia,and other factors[J].Ophthalmology,2003,110 (8):1632-1637.

[4]REPKA M X,WALLACE D K,BECK R W,et al.Two-year follow-up of a 6-month randomized trial of atropine vs patching for treatment of moderate amblyopia in children[J].Arch Ophthalmol,2005,123(2):149-157.

[5]KUSHNER B J.Concern about the Pediatric Eye Disease Investigator Group 2-year follow-up study[J].Arch Ophthalmol,2005,123(11):1615-1616.

[6]WALLACE D K,Pediatric Eye Disease Investigator Group,EDWARDS A R,et al.A Randomized trial to evaluate 2 hours of daily patching for strabismic and anisometropic amblyopia in children[J].Ophthalmology,2006,113(6):904-912.

[7]REPKA M X,BECK R W,HOLMES J M,et al.A randomized trial of patching regimens for treatment of moderate amblyopia in children[J].Arch Ophthalmol,2003,121(5):603-611.

[8]HOLMES J M,KRAKER R T,BECK R W,et al.A randomized trial of prescribed patching regimens for treatment of severe amblyopia in children[J].Ophthalmology,2003,110(11):2075-2087.

[9]REPKA M X，COTTER S A，BECK R W，et al.A randomized trial of atropine regimens for treatment of moderate amblyopia in children[J].Ophthalmology，2004，111(11): 2076-2085.

[10]REPKA M X,KRAKER R T,BECK R W,et al.Treatment of severe amblyopia with atropine: results from 2 randomized clinical trials[J].J AAPOS,2009,13(3):258-263.

[11]SCHEIMAN M M,HERTLE R W,BECK R W,et al.Randomized trial of treatment of amblyopia in children aged 7 to 17 years[J].Arch Ophthalmol,2005,123(4):437-447.

[12]SCHEIMAN M M,HERTLE R W,DRAKER R T,et al.Patching vs atropine to treat amblyopia in children aged 7 to 12 years: a randomized trial[J].Arch Ophthalmol，2008,126(12):1634-1642.

[13]HOLMES J M,EDWARDS A R,BECK R W,et al.A randomized pilot study of near activities versus non-near activities during pa-tching therapy for amblyopia[J].J AAPOS,2005,9(2):129-136.