静脉用药调配中心新生儿肠外营养处方合理性分析

吴永基 陈康娜 钟华瑞

新生儿肠外营养（PN）是指医生开具所需营养成分剂量，按照一定顺序将碳水化合物（葡萄糖等）、氨基酸（必需和非必需氨基酸）、脂肪乳、维生素和微量元素等营养成分混合于营养袋中，再经中心或周围静脉以一定速率给患者输注的营养支持。新生儿PN 主要用于新生儿重症监护病房（NICU），适用于早产儿、呼吸窘迫综合征、低或极低出生体重儿等不能喂养的患儿；此外，新生儿生长发育迅速、新陈代谢旺盛、营养需求高，而其营养和能量储备不足，导致其生长发育受到了阻碍[1]。研究表明，全肠外营养液治疗对促进儿童早期体重恢复和健康成长具有显著效应，利于改善早产儿和危重新生儿的临床症状，减少不良反应以及提高生存率[2]。目前，新生儿PN 还存在诸多不合理问题，如处方组成、剂量和配比等不合理问题；不仅不能满足生长发育的需要，甚至对新生儿健康产生直接的负面影响。静脉用药调配中心（PIVAS）的药师在审查PN 处方对新生儿适宜性方面发挥重要作用，对不合格医嘱进行有效干预，并在无菌条件下，由经过专业培训的调配人员按照PN 液调配顺序进行调配，可保障新生儿用药安全，提高新生儿PN 支持治疗的规范性、合理性、安全性。本研究就某院PIVAS 调配的新生儿PN 处方的合理性进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从中山大学附属第五医院PIVAS 智慧园系统导出新生儿PN 处方862 张，时间为2022 年7—11 月共计患儿180 例。

1.2 方法

对PN 处方基本情况、糖脂比、热氮比、葡萄糖浓度、氨基酸浓度、电解质浓度等数据进行处理、汇总分析；根据得出结果进行新生儿PN 处方合理性及营养液稳定性影响因素的讨论。评判标准参考近年来国内外新生儿PN 形成的专业共识、指南，例如《中国新生儿营养支持临床应用指南》[3]（2013 年版）、《肠外营养临床药学共识（第二版）》[4]（简称《共识》）、《规范肠外营养液配制》[5]等。

2 结果

2.1 基本情况

本院2022 年7—11 月PIVAS 调配的PN 处方共862 张，患儿共计180 例，男117 例，女63 例，男女比例约2∶1，患儿年龄0～35 d。180 例患儿中，接受PN 治疗的主要疾病诊断包括高危儿、新生儿呼吸窘迫综合征、早产儿、重症肺炎、呕吐、新生儿呻吟，占93.34%，见表1。患儿使用PN 支持时间1～31 d，平均（4.79±5.79）d，平均增重（10.26±20.32）g/（kg•d）。接受PN 支持治疗主要时间段为1～5 d，占75.55%，见表2。

表1 180 例患儿的基本情况(n=180)

表2 新生儿PN 使用天数(n=180)

2.2 使用药物种类情况

本院新生儿PN 处方常用药物品种由碳水化合物、脂肪乳、氨基酸、电解质、微量元素等组成。见表3。

2.3 PN 处方各指标范围及配比情况

液体量35.0～536.0 ml，平均（158.02±71.01）ml；总热量16.38～537.53 kJ，平均（90.38±39.21）kJ；葡萄糖浓度1.39%～20.81%，平均（10.05±2.84）%；氨基酸浓度1.82%～19.08%，平均（11.57±2.52）%；热氮比 10.66～441.77 kcal/g，平均（119.86±31.88）kcal/g；一价阳离子浓度0～297.29 mmol/L，平均（42.77±24.48）mmol/L，无添加钙和镁等二价阳离子的注射液；多种微量元素注射液（Ⅱ）使用剂量为1～2 ml，平均（1.21±0.36）ml。所抽取862张处方中氨基酸浓度符合要求占比为98.84%；葡萄糖浓度符合要求占比为99.42%；热氮比符合要求占比为56.26%，异常占比为43.74%；糖脂比符合要求占比为42.69%，异常占比为57.31%；一阳离子浓度符合要求占比为99.77%。见表4。

表4 新生儿PN 液配比情况(n=862)

3 讨论

3.1 新生儿PN 的适应证分析

指南推荐使用PN 的适应证包括新生儿经胃肠道喂养存在不耐受情况或胃肠道摄入量不能达到所需总热量的70%，或喂养时间少于3 d 的情况，如先天性消化道畸形（肠闭锁、食管闭锁等）、后天胃肠道疾病（坏死性小肠结肠炎等）、早产儿等[6]。应用PN 的新生儿疾病包括低出生体重儿、超低出生体重儿、高危儿、新生儿呼吸窘迫综合征、早产儿、肺炎、呕吐等。180 例患儿中，接受PN 治疗的主要疾病诊断包括高危儿、新生儿呼吸窘迫综合征、早产儿、重症肺炎、呕吐、新生儿呻吟，占93.34%，提示本院新生儿PN 应用较为合理。早产儿和低出生体重儿消化吸收功能发育迟缓，会存在吮吸与吞咽动作缺乏、失调，同时存在能量和营养素储备不足的情况，可能导致患儿出现饥饿和营养不良情况，影响其生长发育，因此进行PN 治疗是首要任务。

3.2 支持PN 使用天数

本研究中，共有86 例患儿的用药天数≥3 d，比例达47.78%，存在部分不合理现象。新生儿出生后，生理上的变化是非常快的，医师查房后，会根据患儿每天的具体情况来确定和调整PN 处方。医生需加强对新生儿使用PN 液判断能力，同时药师应积极为医师提供有效建议。

3.3 PN 液中营养成分分析

新生儿PN 主要是为了满足新陈代谢和生长发育的需要，治疗所需营养成分种类相对于成人要简单，除了三大主要成分外，其他营养物质包括电解质、各种微量元素等，应适量添加。本院使用的氨基酸是小儿复方氨基酸（18AA-I），与成人氨基酸相比，降低了易产生高苯丙氨酸血症、高蛋氨酸血症和低组氨酸血症的苯丙、蛋、甘氨酸的用量，同时增加了促进新生儿生长发育的组氨酸，对于早产儿及足月儿必需的半胱氨酸、酪氨酸用量，适用于3岁以下婴幼儿[7]；而且氨基酸呈酸碱两性，具有缓冲作用，可防止阳离子与脂肪乳颗粒碰撞，减慢脂肪乳颗粒的结合而发生絮凝[8]。在使用脂肪乳方面，PN处方选择了中/长链脂肪乳和多种油脂肪乳作为脂肪乳，由于其结构、生化和代谢特征，更适合于新生儿、早产儿，而且对改善危重新生儿营养状况有显著疗效，对新生儿肝胆功能影响较小，有利于新生儿脂代谢内环境的稳定，不易引起高脂血症[9]。最新上市的多种油脂肪乳将大豆油、中链三酰甘油、橄榄油和鱼油按一定比例物理混合，其中鱼油成分主要为二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），不仅可进一步增强患者的免疫功能，减轻炎症反应，而且在一定程度上还可改善其神经发育的结局[10]；与应用中/长链脂肪乳比较，多种油脂肪乳能减轻超低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积症（PNAC）严重程度[11]。黄贞仪等[12]的系统评价结果表明，PN 支持治疗大于2 周的早产儿贫血、低磷、低钙更常见，建议每日补充钙、磷、铁。由表3 可知，本院新生儿PN 配方选择营养成分方面基本是合理的，配方中未添加钙、磷及微量元素。

3.4 PN 液稳定性因素分析

3.4.1 葡萄糖终浓度 在新生儿中使用PN 液相对于成人来说并不复杂，但混合液本身是一个不稳定的系统。如果每种成分的浓度不适当，会导致混合液中产生破乳、颗粒等有害物质，此外，还有一些不溶物是肉眼无法观察到的，这将带来极大的用药安全隐患。本院在选择新生儿PN 处方营养成分以及药师审核处方方面基本合理。除了PN 液主要组成成分外，现还有一些新生儿专用的注射液，如氨基酸类、维生素类及微量元素。PN 液的稳定性与配置混合步骤、脂肪乳稳定性、钙与磷稳定性、维生素和微量营养素稳定性等有关[13]。由表3 可知，本院新生儿PN 处方中重点关注的是脂肪乳稳定性；而影响脂肪乳稳定性的因素有葡萄糖浓度、混合液pH、电解质浓度、脂肪酸种类等[4]。葡萄糖是作为新生儿PN 液的主要能量来源之一，可产生热量为4.1 kcal/g；而葡萄糖注射液的pH 值为3.2～5.5，当葡萄糖浓度过高大于23%时，混合液的pH 值会降低，可使脂肪乳的表面电荷减少，负电位下降，脂肪颗粒间空隙消失，产生凝聚；当混合液的pH 值低于脂肪乳的稳定性pH 范围6.0～8.9 时，脂肪乳的稳定性就会被破坏[14]。因此，《共识》指出，葡萄糖浓度宜为3.3%～23%，本研究中绝大部分处方的葡萄糖浓度在合理范围内，在表4 中仅有5 例葡萄糖浓度偏低，占0.58%，说明本院新生儿PN 控制葡萄糖浓度时严格执行《共识》标准要求。

3.4.2 氨基酸终浓度 氨基酸在PN 液中属于两性分子，在同一个碳原子上连接了一个酸性羧基（-COOH）和一个碱性氨基（-NH2），具有一定的缓冲作用，但由于厂家不同，氨基酸的种类与含量也有所不同，缓冲能力大同小异。《共识》[4]推荐氨基酸的浓度≥2.5%，能对抗混合液pH 值过低，对脂肪乳稳定性有重要作用，且浓度越高，缓冲作用越强[15]。从表4可知氨基酸浓度＜2.5%的处方10张，占1.16%，提示本院新生儿PN 处方在医师与药师共同努力下氨基酸浓度控制基本合理；经药师与医师的沟通了解得知，确定氨基酸的使用剂量需要考虑体重、代谢率等多项指标。对于部分肾功能不全的新生儿，需减少氨基酸的剂量，这也是导致氨基酸偏低的原因。此外，本院使用的小儿专用氨基酸（18AA-I）含有较多支链氨基酸，例如牛磺酸、异亮氨酸、缬氨酸和亮氨酸，导致pH 值低于成人，影响其稳定性[16]。

3.4.3 电解质浓度 导致脂肪乳不稳定的另外一个重要因素是PN 处方中电解质浓度过高。如果电解质阳离子浓度过高，脂肪乳液间的负电位会降低，导致乳液颗粒聚集直至破乳，从而影响营养液的稳定性[17]；根据Schulz-Hardy 法则：聚沉值与离子价数的倒数6 次方成正比，聚沉值越小，聚沉能力越大，即二价阳离子对脂肪乳的聚沉作用明显大于一价阳离子[18]。《共识》[4]指出一价阳离子浓度不高于150 mmol/L，二价阳离子浓度不高于5 mmol/L。本院新生儿862 张PN 处方中一价阳离子浓度大于150 mmol/L 的有2 张，占0.232%，且所有处方中均未添加含有Ca2+、Mg2+等的注射液，一价阳离子浓度控制较好，均在浓度范围内，但仍存在安全隐患，新生儿肾脏尚未发育成熟，肾功能维持电解质稳态的能力较弱，容易出现电解质紊乱[19]。未添加Ca2+、Mg2+等二价阳离子原因出于营养液的安全性考虑，根据临床实际情况需从另外途径给予。新生儿毛细血管直径为3～5 μm，在PN 液中常见粒径大于5 μm的不溶性颗粒，因此需要特别注意其中的不溶性颗粒，以防止因肺栓塞引起的呼吸衰竭，威胁患儿生命健康[5]。有文献[20]资料表明，在室温25 ℃以下，浓度为25 mmol/L葡萄糖酸钙和16 mmol/L有机磷酸盐，可使PN 液内出现颜色变化和可逆脂质膜，但没有粒径大于5 μm 的脂质颗粒出现，是目前主要用于评估脂肪乳稳定性的参数。当医师开具PN 处方时，药师应及时沟通与给予协助，不仅要考虑新生儿疾病的营养需求，还要关注营养液混合物的稳定性。需注意的是部分厂家的氨基酸制剂中含有电解质，仍需要计入PN 电解质浓度中。

3.5 新生儿PN 中营养成分配比

3.5.1 热氮比 862 张PN 处方中485 张热氮比在推荐范围内[6]（100～200 kcal/g）。热氮比计算公式[4]：热氮比（kcal∶g）=非蛋白热量（kcal）∶[复方氨基酸（g）×16% +丙氨酰谷氨酰胺（g）×12.89%]，是PN 液中葡萄糖和脂肪乳热量之和与氨基酸氮质量的比值。热氮比过低，可能是葡萄糖浓度过低或脂肪乳缺乏，让氨基酸提供热量，不利于新生儿蛋白质合成代谢，破坏了正氮平衡，出现肾功能异常。从表4 可知热氮比偏低处方有361 张，占41.88%，有糖无脂肪处方357 张，处方成分缺脂肪乳，在糖浓度适宜前提下，总的热量降低，导致热氮比偏低，所以药师审核处方时还需要提高对热氮比过低的关注。如果热氮比过高，机体会将剩余的非蛋白质热量转化为脂肪，导致肝脏浸润、高血糖、高氨血症和肝功能障碍[21]。此时，药师审核处方时发现热氮比偏低，可以给予医生反馈建议，葡萄糖、脂肪乳的用量增加或者氨基酸用量减少。

3.5.2 糖脂比 新生儿在接受PN 支持治疗时，为了使氨基酸能进入细胞，参与蛋白质的合成代谢，这时需要非蛋白热量供应必须充足，减少氨基酸转化成能量，所以脂肪供能应占总供能量的 25%～40%[22]，且糖与脂肪的热量比为（1～3）∶1，特定病种如呼吸系统或肿瘤恶质病糖脂比可为1∶1，但任何情况下脂肪乳供能不应超过60%。糖脂比低易导致高三酰甘油血症或脂肪超负荷综合征；糖脂比高可导致新生儿缺乏必需脂肪酸，出现高血糖、低磷血症、脂肪肝、高渗透压等并发症，增加体内水分负荷，引起血栓性静脉炎[23]。在本研究中，76 张处方的糖脂比偏低，而有61 张处方的糖脂比偏高，这表明成分配比存在不合理情况，需要与医师进行沟通，适当提高葡萄糖在PN 中的比例。脂肪乳和葡萄糖作为提供非蛋白质热量的双重能量系统的优势已是PN 使用的共识。双重能量系统对于新生儿和幼儿的PN 非常重要，因新生儿氧化葡萄糖的能力有限，需要外界脂肪乳来补充必需脂肪酸[13]。从表4 可知有糖无脂处方占41.42%，处方成分配比存在不合理。在谢宗德关于《危重新生儿疾病的肠外营养》[24]研究中指出，极低出生体重儿会在72 h 内出现必需脂肪酸缺乏症，原因是其出生时脂肪储备极低。但刘万秀等[25]的研究中指出，由于新生儿脂肪乳补充的时机和数量仍存在争议，积极的营养策略可能会增加并发症发生率，因此临床实践中脂肪乳的补充量仍有待进一步研究和分析。

综上所述，本院新生儿PN 处方的主要问题在于配比，如氨基酸终浓度过低、一价阳离子浓度超标、热氮比异常，以及由缺少脂肪乳导致的糖脂比偏低等，临床医师需提高营养支持治疗用药的合理性。同时，药师在日常工作中应丰富营养支持知识体系，合理利用好预审处方系统等信息化工具，出现不合理处方时及时联系临床医生，共同确保用于新生儿的PN 有效、安全、稳定。