基于决策树模型的银黄清肺胶囊治疗慢性支气管炎急性发作的药物经济学评价

崔 鑫 韩 晟 谢雁鸣*

慢性支气管炎主要是指由于空气污染、吸烟、病原体感染等多种致病因素对气管、支气管黏膜以及周围组织造成影响，使之形成慢性非特异性炎症。患者临床上主要表现为咳嗽、咳痰等症状，还常伴有喘息和呼吸不畅等现象。慢性支气管炎在人群中的总发病率为3.4%～22%，50 岁以上人群患病率为15%，在一些地区甚至高达20%～30%。中老年人较青年人群多发，每年发病持续3 个月以上，连续2年及以上，严重影响了患者的身心健康[1-5]。

银黄清肺胶囊具有止咳平喘，清肺化痰的作用，主要用于慢性支气管炎急性发作的痰热壅肺证，症见咳嗽咯痰，痰黄而黏，发热口渴，胸闷气喘，尿黄便干，舌红，苔黄腻等[6]，广泛应用于全国31 个省市自治区的1 300 余家医院。银黄清肺胶囊作为临床常用的中成药之一，前期已顺利完成上市前药物临床研究并顺利上市，因此其有效性、安全性具有一定保障[7-8]，但其临床研究中尚缺乏对银黄清肺胶囊的药物经济学评价，从而无法对银黄清肺胶囊的经济性和适用性进行客观评价，也无法突出银黄清肺胶囊的内在特点与优势，因此需要在前期研究的基础上开展银黄清肺胶囊的经济性评价研究，以明确其经济价值和内在优势。本研究基于一项已发表的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）[9]来评价银黄清肺胶囊治疗慢性支气管炎急性发作的经济性，以期为临床合理用药、卫生资源合理配置提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究角度

本研究从卫生体系角度出发，考虑由某项医疗干预带来的卫生资源消耗和给医疗系统内患者带来的效益。成本主要为直接医疗成本，包括药品成本和不同干预措施患者的治疗费用。

1.2 研究对象

中国的慢性支气管炎急性发作患者。该项RCT中试验组和对照组各30 例[9]，患者的诊断标准主要依据第7 版《内科学》[10]和《中药新药临床研究指导原则》[11]进行制定。

1.3 干预措施

银黄清肺胶囊组：银黄清肺胶囊联合常规疗法；对照组：常规疗法，阿莫西林克拉维酸钾片。

1.4 模型结构

本研究采用决策树模型对银黄清肺胶囊+常规疗法Vs 常规疗法干预慢性支气管炎急性发作进行成本-效果分析。模型运行的起点为患者开始用药的时间，模型运行的终点为患者停止用药的时间。决策树模型结构如图1所示。

图1 决策树模型结构

1.5 成本参数

根据文献[9]报告，本研究中两组治疗方案的安全性较好，无统计学差异，因此不考虑不良反应的处理成本。

1.5.1 药品成本对照组和银黄清肺胶囊组的药品成本差异主要为银黄清肺胶囊的药品费用。银黄清肺胶囊的药品价格从米内网获得（2021年）。给药剂量按照总有效率来源的RCT[9]中的给药剂量进行计算，即3 粒/次，3 次/d，连续治疗7 d，药品费用见表1。

表1 药品成本信息

1.5.2 不同干预措施的直接医疗成本本研究从卫生体系角度出发，医疗成本主要包括慢性支气管炎急性发作治疗过程中的直接医疗成本。对照组患者的直接医疗成本主要为慢性支气管炎急性发作的常规治疗成本（检查成本、住院成本及常规治疗药品成本等），银黄清肺胶囊组患者的直接医疗成本主要为对照组直接医疗成本加上银黄清肺胶囊的药品成本。

本研究统计的是2019年中国环境下慢性支气管炎急性发作的常规疗法成本，其成本参数来源于文献[12]，两组患者的直接医疗成本见表2。

表2 不同干预措施的直接医疗成本(元)

1.6 效果参数

本研究的效果参数来源于一项公开发表的RCT研究[9]，以两组干预措施的有效率作为效果参数，见表3。疗效判定标准依据《中医病证诊断疗效标准》[13]进行制定，慢性支气管炎急性发作治疗有效的判定标准为：咳痰、咳嗽、肺部啰音、发热、咽痛均减轻，血常规、C 反应蛋白（CRP）、胸片、红细胞沉降率均有所改善。本研究的效果指标以是否有效判断，有效计为1，无效计为0。见表3。

表3 各干预措施的效果参数(%)

1.7 贴现率

本研究用药周期为7 d，产生成本费用的时间跨度过短，效果差异的存在时间小于1年，因此，成本和效果参数均不考虑贴现[14]。

1.8 分析方法

本研究使用Treeage Pro 2018.2.1 软件构建决策树模型，对两组治疗方案的经济性进行基础分析和单因素、概率敏感性分析。基础分析主要通过计算增量成本-效果比（ICER）进行展示。对结果的经济性判定时所依据的患者意愿支付（WTP）阈值主要参考国家统计局最新提供的人均可支配收入（32 189 元，2020年[15]）。为了保证充分的敏感性分析，本研究将银黄清肺胶囊药品单价、患者服药依从性、患者服药天数、慢性支气管炎急性发作的常规治疗成本、两组效果参数作为敏感性参数进行分析。

本研究慢性支气管炎急性发作的常规治疗成本、患者服药天数使用基础值±20%作为参数的变化区间，不同干预措施的总有效率以基础值±5%作为参数的变化区间，敏感性分析参数设定见表4。

表4 敏感性分析参数设定

2 结果

2.1 基础分析结果

银黄清肺胶囊组的直接医疗成本为874.88 元，效果为93.33%，对照组的成本和效果分别为809.36元和83.33%，银黄清肺胶囊组的成本高于对照组，同时所获得的健康产出也高于对照组，需要进一步计算ICER。由表5 可知，银黄清肺胶囊组与对照组相比的增量成本为65.52 元，增量效果为10%，两组的ICER 值为655.2 元，即相比于单用常规疗法，使用银黄清肺胶囊联合常规疗法每多治疗1 例有效的慢性支气管炎急性发作患者需多花费655.2 元，此时若WTP 高于655.2 元，银黄清肺胶囊联合常规疗法更具经济性。以本研究设定的基础分析阈值（32 189 元）来看，本研究ICER 约为2020年人均可支配收入的2%。因此，本研究认为，若以人均可支配收入（2020年）作为WTP 阈值，银黄清肺胶囊联合常规疗法比单用常规疗法更具经济性。

表5 成本-效果分析结果

2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析单因素敏感性分析结果见图2，银黄清肺胶囊组的总有效率是影响ICER 的主要因素，除该因素外，慢性支气管炎急性发作的常规治疗费用对结果也有一定影响。银黄清肺胶囊药品单价、患者服药依从性、患者服药天数、对照组的总有效率对ICER 值影响不大。

图2 单因素敏感性分析结果

2.2.2 概率敏感性分析参照《中国药物经济学评价指南（2020 版）》，本研究运用Treeage Pro 对各敏感性参数进行了1 000 次蒙特卡洛模拟，并进一步计算在不同WTP 下银黄清肺胶囊组相对于对照组具有成本-效果的概率。见图3。如图显示社会平均WTP越高，银黄清肺胶囊组具有经济性的概率也会更高，当WTP 小于600 元时，对照组为优势治疗方案，当WTP 大于600 元时，银黄清肺胶囊组为优势治疗方案，结果与基础分析的ICER 值差别不大，说明ICER值较为稳健。虚线表示根据本研究假设的WTP 阈值（32 189 元）。由图4 可知，当ICER 小于阈值时，银黄清肺胶囊相对于对照组具有经济性的概率为100%，因此，银黄清肺胶囊组具有经济性的概率更大。见图4。

图3 成本-效果可接受曲线

图4 成本-效果散点图

3 讨论

慢性支气管炎急性发作、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期的发病均主要是因细菌、病毒引起的呼吸道感染，发病机制均涉及炎症免疫反应及相关炎症因子，共有的病理改变为呼吸道黏液大量分泌，痰热壅肺证是共有中医证型之一[16-20]。痰热日久易损伤气阴，痰壅肺系气机，损及肺朝百脉，可致血瘀；瘀血内阻而使津液运行不畅，促使痰饮内生，终成痰瘀互阻。肺脏感邪，若迁延失治，痰瘀稽留，损伤正气，肺、脾、肾虚损，正虚卫外不固，外邪易反复侵袭，诱使疾病反复发作。银黄清肺胶囊在“麻杏石甘汤”和“葶苈大枣泻肺汤”基础上加入浙贝母、枳实、苦杏仁、枇杷叶等，增强了清肺热、祛痰浊、止咳的功效，可以有效改善患者的“痰液阻塞”症状。同时，该药重用葶苈子泻肺热，散痰结，并配伍3 味活血化瘀药-银杏叶敛肺、平喘、活血化瘀，穿山龙活血、祛痰，一枝蒿清热凉血，诸药配伍可除痰瘀互结之证[21-23]。

本研究从卫生体系角度出发，基于一项已发表的RCT 研究构建了慢性支气管炎急性发作干预的决策树模型，并对其干预效果的经济性进行了探讨。模型结果显示，患者用药干预7 d 后，银黄清肺胶囊联合常规疗法成本较高，产出也较高，ICER 值为655.2 元，约为0.02 倍2020年人均可支配收入。单因素、概率敏感性分析结果显示本研究的ICER 值较为稳健。综上，若人均可支配收入（2020年）作为WTP 的阈值，慢性支气管炎急性发作患者使用银黄清肺胶囊联合常规疗法比单用常规疗法更具经济性。

本研究单因素敏感性分析旋风图显示，银黄清肺胶囊组的总有效率和慢性支气管炎急性发作的常规治疗费用对研究结果有较大影响。一方面，对于效果参数更为准确的测量需要更多更高质量的循证研究证据作为支撑，也建议未来研究者进一步开展多中心、大样本的真实世界临床研究，对本研究结果进行佐证，进一步精准定位银黄清肺胶囊的临床疗效、安全性和经济性。另一方面，建议企业和国家药监部门需加强药品价格的监管，医保部门提高慢性支气管炎急性发作治疗费用的医保覆盖率，使药品价格和治疗费用更趋于稳定，以促进医疗卫生资源的合理配置和再配置。

目前，尚无关于银黄清肺胶囊的经济性研究发表。有研究表明，银黄清肺胶囊可以改善急性加重期COPD 患者的血栓前状态，增加组织血液灌注，纠正缺氧状态，有利于病情的好转和器官功能的早期恢复[8]。同时，银黄清肺胶囊还具有明显的抗菌、抗病毒作用，复发率低。该药体外实验和在体试验结果表明，银黄清肺胶囊对流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒有抑制和杀灭作用，对幼龄大鼠流感病毒肺炎具有治疗作用，能抑制金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、肺炎克雷伯氏菌、乙型链球菌的生长以及提高肺炎双球菌感染小鼠的存活率[24-28]。此外，该药上市前Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果显示，对银黄清肺胶囊治疗组控显病例开展随访，单纯型慢性支气管炎复发率为5.3%（对照组12%），喘息性支气管炎复发率为3.6%（对照组43%），疗效稳定，对于降低慢性支气管炎急性发作复发率有重要意义。且本研究显示，银黄清肺胶囊可以有效减轻慢性支气管炎急性发作患者的咳痰、咳嗽、肺部啰音、发热、咽痛症状，改善血常规、CRP、胸片、红细胞沉降率，提高临床总有效率[9]，但该干预方案的经济性问题尚不明确，因此本研究具有一定意义。

本研究假设2020年人均可支配收入作为患者的WTP 阈值进行分析，研究结论仅在此假设下成立，结果尚有待进一步验证。另外，受限于数据的可获得性，本研究仅就两组干预措施的总有效率进行了短期的成本-效果分析，建议未来研究者可以进一步根据慢性支气管炎急性发作的中医证候开展前瞻性生命质量研究，获取患者不同健康状态的效用值，进一步结合其他药物经济学模型评估银黄清肺胶囊远期应用的经济学价值，使研究结果更能接近真实世界。