胸腺五肽联合标准抗结核化疗方案治疗肺结核的临床疗效

郎咸波 王燕燕 蓝 天 邰世斌 郭效东*

据估算，全球结核病潜伏性感染人群约为17 亿，中国约为3.6 亿[1]。WHO 发布的《2020年全球结核病报告》显示，2019年，全球新发结核病患者约996 万，中国估算的结核病新发人数为83.3 万，该数据近几年基本维持在同一水平。结核病是人体感染结核分枝杆菌后引起的慢性传染病，结核分枝杆菌可入侵人体任何部位，其中肺是最易被侵入的器官，肺结核占各器官结核病的80%～90%[2]。随着结核病诊疗规范化水平持续提升，患者死亡率得到了有效控制，然而异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、乙胺丁醇等一线抗结核药物的广泛联用，使得结核分枝杆菌耐药率不断攀升，导致利福喷丁、左氧氟沙星等二线抗结核药物的应用被动前移[3]，这直接增加了临床的诊疗难度。由此急需寻求更佳治疗手段来应对这一难题。

胸腺五肽属于免疫调节药物，具有诱导T 细胞分化，促进T 淋巴细胞亚群发育、成熟并活化的功能，从而起到增强机体免疫功能的作用。有研究表明，抗结核标准化疗辅以胸腺五肽治疗，不仅增强机体免疫力，还可协同杀菌，改善患者的临床症状和血清CD4+T 细胞水平，提升肺功能及减轻化疗药物所致不良反应等，有利于结核病的转归[4]。本研究结合前期临床经验[5]，借鉴其他地域同行研究成果，采取比较的方法，就胸腺五肽联合标准抗结核化疗方案治疗肺结核的临床疗效进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年12月至2021年6月安丘市人民医院收治的86 例肺结核患者作为研究对象，采用计算机随机分组法分为对照组与观察组，各43 例。对照组男23 例，女20 例；年龄19～77 岁，平均（43.8±18.3）岁；病程15～365 d，平均（112.6±162.6）d。观察组男24 例，女19 例；年龄19～73 岁，平均（47.0±16.8）岁；病程20～380 d，平均（87.2±63.3）d。两组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）符合肺结核诊断标准[6-7]，未服用过抗结核药物；2）年龄18～79 岁；3）患者知晓研究内容，且自愿参加。

排除标准[8]：1）近期使用过免疫抑制剂；2）免疫变态反应性疾病；3）妊娠或哺乳期女性；4）心、肝、肾等重要脏器功能不全；5）研究药物不耐受；6）恶性肿瘤。

中止/剔除标准：1）因突发意外而不能继续治疗者；2）受试者提出中止试验；3）依从性差/数据资料不全者。

1.2 治疗方法

对照组接受标准化疗方案[2,6-7]：入组患者选用2HRZE/4HR 方案，即2 个月强化期使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，均采用口服给药；4 个月巩固期用异烟肼、利福平，亦采用口服给药。如果强化期满痰涂片仍阳性，则延长强化方案1 个月；6 个月总疗程不变。

强化期用药方案：异烟肼片（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022351，0.1 g/片），0.3 g/次，1 次/d，口服；利福平胶囊（成都天台山制药有限公司，国药准字H51022701，0.15 g/片），0.6 g/次，1 次/d，空腹顿服；吡嗪酰胺片（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022354，0.25 g/片），0.5 g/次，3 次/d，口服；盐酸乙胺丁醇片（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022349，0.25 g/片），0.75 g/次，1 次/d，口服。连续服用2 个月。巩固期用药方案：异烟肼片，0.3 g/次，1 次/d，口服；利福平胶囊，0.6 g/次，1 次/d，空腹顿服。持续治疗4 个月。观察组在标准化疗基础上（方案同对照组），加用注射用胸腺五肽（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20058462，10 mg/支）辅助治疗，给药方式为肌内注射，10 mg/次，隔天给药1 次，治疗6 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效判定标准治愈：完成规定总疗程后采集痰液标本送检，采用非结核分枝杆菌（NTM）分离培养和菌种鉴定方法进行检测[7]，若连续2 次痰涂片检测结果均显示为阴性，其中1 次是治疗末。完成疗程：完成规定的6 个月标准疗程，疗程末痰涂片结果阴性/未痰检者；痰涂片阳性者完成规定的6～12 个月疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。失败：痰涂片阳性患者治疗至第6 个月末或疗程结束时痰涂片检查仍呈阳性[2]。

1.3.2 痰菌转阴比较两组患者治疗第2、5 及6 个月后的痰菌转阴率。每次采集2 个合格痰标本[9]，即“夜间痰”和“晨痰”。痰涂片镜检采用抗酸染色镜检方法。

1.3.3 病灶吸收判定标准于治疗后6 个月拍摄胸部CT 观察空洞闭合缩小情况，空洞分为闭合、缩小、增大、不变[8]。病灶吸收：分为显著吸收，即CT 可见病灶缩小幅度超过50%；吸收，即CT 可见病灶缩小幅度为30%～50%；无吸收，即CT 可见病灶缩小幅度不足30%，甚至出现增大[10]。病灶总吸收率（%）=（显著吸收例数+吸收例数）/总例数×100%。

1.3.4 免疫功能变化于治疗前后采用流式细胞仪（深圳唯公生物科技有限公司，型号：EasyCell 204A1）测定T 淋巴细胞亚群（CD4+T 细胞）水平。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料用±s表示，用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

治疗至第6 个月末检查，观察组有1 例、对照组3 例治疗失败转耐多药，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组痰菌转阴率比较

观察组、对照组治疗2 个月后痰菌转阴率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗5、6 个月后痰菌转阴率均高于对照组，但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗不同时间点痰菌转阴率比较[例(%)]

2.3 两组病灶吸收情况比较

观察组空洞闭合与缩小率90.70%（39/43），低于对照组93.02%（40/43），但差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗2 个月后病灶吸收率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗6 个月后病灶吸收率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗不同时间点病灶吸收情况比较[例(%)]

2.4 两组免疫功能比较

治疗前两组患者CD4+T 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者CD4+T 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后CD4+T 细胞水平比较(%,±s)

表3 两组患者治疗前后CD4+T 细胞水平比较(%,±s)

组别 例数 治疗前 治疗后对照组43 371.18±132.81 504.65±124.11观察组43 372.37±123.06 604.11±108.18 t 值 -0.043 3.962 P 值 0.966 ＜0.001

3 讨论

肺结核是发生在肺组织、气管、支气管和胸膜的结核病变[7]，是由结核分枝杆菌引起的人、畜、禽共患的慢性传染病[1]，结核分枝杆菌通过呼吸道经飞沫传播，传染性强，已成为严重危害公众健康的全球性公共卫生问题。我国是全球结核病高负担国家之一，新发患病人数占全球第3 位，利福平耐药肺结核居全球第2 位[1]。结核病防控形势非常严峻，面临诸多挑战，要实现世界卫生组织的“终结全球结核病流行”的目标和国家卫生健康委员会的《遏制结核病行动计划（2019—2022年）》，需要多部门联动，采取综合防治措施，加大投入，真正实施“防”“诊”“治”“管”“教”、全流程、全周期和全链条措施[11]，如此方能切实降低结核病疫情发生，进一步减少结核病危害。

全面提升结核病诊疗服务水平和质量，保证确诊患者得以及时、合理抗结核治疗是有效治愈患者、阻断传播链的关键所在，而规范地给予联合、足量、足疗程治疗，90%以上患者可治愈[12]。目前，临床上通常选用2HRZE/4HR 标准化疗方案进行治疗，但该化疗因耐药及普遍存在毒副作用以及对机体正常免疫能力的影响，往往会导致肺结核患者的依从性较差，疗效欠佳，甚至耐药复发[12-13]。研究表明，结核分枝杆菌耐药主要有膜通透性改变药物作用靶位、菌体的主动外排以及影响药物活性的酶基因突变3 种机制。徐彩红等[1]回顾和总结了既往我国结核病防治工作的主要进展和成就，系统梳理了当前结核病防控存在的问题和挑战，指出耐药是结核病防控工作的三大难题之一；王永峰等[14]的研究也认为，机体抗结核分枝杆菌能力减弱及耐药性的产生与免疫功能异常相关。临床资料已证实，胸腺五肽与化疗药合用可调节机体免疫状态，使受到抑制的免疫功能趋向正常，两者联用具有显著的协同作用，不仅有效降低化疗药物的毒副作用[13]，提高机体对化疗药物的敏感性，且在提升机体免疫力的同时抑制了结核分枝杆菌再激活，减少了耐药，使化疗药物对肺结核治疗的正面作用得以充分发挥[4,10,13]。胸腺五肽是胸腺生成素Ⅱ的部分肽链片段，由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸5 种氨基酸组成，作用与胸腺生成素Ⅱ（共49 个氨基酸）基本一致，其作用之一是诱导T 细胞分化，另一基本作用是与成熟外周血T 细胞的特异受体结合，使胞内cAMP水平上升，从而诱发一系列胞内反应，这也是它免疫调节功能的基础。胸腺五肽参与抗结核治疗，与改善患者的CD4+T 存在显著相关性，资料表明在细胞免疫反应中，CD4+T 是主要参与的免疫细胞之一，若CD4+T 细胞严重不足时，结核感染便不能有效控制[5]。人体免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成，在抗结核的免疫治疗中，除由胸腺五肽参与的细胞免疫外，王浩然等[15]的研究也证实了调节肠道微生态等器官免疫对机体抗结核治疗的影响，肠道微生态与机体营养状况关系密切，张胜康等[16]阐述了营养支持疗法对增强机体免疫及抗结核药物治疗的重要作用，指出结核病患者的营养状况以及由此导致患者肠道微生态免疫状态改变和抗结核治疗效果间的交互关系，即抗结核药品治疗产生的不良反应会影响患者的营养状况及免疫状态，营养恶化、免疫能力下降同样会反作用于患者治疗的效果及预后；陈晓红等[17]也同样揭示了结核病与营养不良、免疫能力下降间的双向关系。上述研究可以看出，肺结核患者抗结核治疗效果与机体免疫能力成正相关，增强患者免疫功能利于该病的良性转归，降低耐药与复发。

本研究初步探讨了肺结核标准化疗中胸腺五肽参与治疗方案的价值，结果说明了胸腺五肽在肺结核标准化疗中行辅助治疗的可行性和有效性。当然，本研究设计尚存在如下不足：免疫相关指标检测不够全面，未探讨组间不良反应的差异及对肝肾功能的影响，另外营养状况及肠道微生态改变对治疗产生的影响等方面内容亦未涉及，加之纳入样本量较小、观测时间短等原因，今后尚需进行真实世界研究加以探讨。

综上所述，肺结核患者的标准化疗方案中加用胸腺五肽行辅助治疗，可明显增强患者的免疫功能，有效缩短患者的肺部病灶吸收、痰菌转阴、空洞闭合时间。