乳宁颗粒治疗乳腺增生症有效性和安全性的Meta分析

姚 倩 杨为亚 单建芳 蔡巍巍

乳腺增生症是临床上常见的女性疾病之一，发病人群主要为育龄期女性，发病率为 30%～50%，且有恶变风险，已成为乳腺癌的高危因素之一，对女性健康构成严重威胁[1]。随着社会生活节奏的加快，女性的社会角色演变，生活和工作压力增大，乳腺增生症的发病率逐年升高，且趋向于低龄化发展[2]，因此，对乳腺增生症的防治具有重要意义[3]。目前，临床上常用激素类药物治疗乳腺增生症，激素类药物虽有一定效果，但不良反应较多，且复发率高[4-5]。乳腺增生症在中医学中属“乳癖”范畴，明代《外科活人定本》中提到：“乳癖”，有其自身的发病规律及临床特点，女子乳头属肝，乳房属胃，脾胃相表里，与五脏中的肝、脾密切相关。本疾病病因是冲任失调、肝郁气滞、气血不畅，导致气滞、痰凝、血瘀蕴结乳房而发病[6-7]。中医药在治疗乳癖方面历史悠久，疗效显著。宋代太平惠民和剂局编写的《太平惠民和剂局方》中逍遥散经过化裁演变为现代的乳宁颗粒，具有疏肝养血，理气解郁功效[8]。采用乳宁颗粒治疗乳腺增生症发表了多项临床试验，取得比较满意的临床效果，但缺乏循证医学分析，为了能给临床治疗乳腺增生症提供更多可靠的循证医学证据，本研究针对乳宁颗粒治疗乳腺增生症患者的疗效和安全性进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索时间以各数据库建库至2021年12月30日。检索数据库包括中文期刊全文数据库、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国临床试验注册中心（ChiCTR）、Cochrane Library、PubMed、Medline、Embase。补充其他文献资料通过手工检索。检索语种为中文和英文。中文检索词为“乳腺增生”“乳腺增生病”“乳腺增生症”“乳癖”“乳核”“乳宁”“乳宁颗粒”。英文检索词“breast hyperplasia”“mammary hyperplasia ”“ hyperplasia of mammary glands ”“cyclomastopathy”“Runingkeli”。根据各个数据库特点选用主题词/关键词/摘要/全文的检索方法。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）研究类型：国内外已发表的临床随机对照试验（RCT），病例数＞10 例，研究治疗前基线资料齐全，无统计学差异，无论是否采用盲法。2）研究对象：所有患者符合“乳癖”“乳腺增生症”诊断标准，性别限定为女性，不限定患者年龄、职业、民族、病程。3）干预措施：试验组干预措施为单独使用乳宁颗粒或其他药物联合乳宁颗粒；对照组干预措施不包含乳宁颗粒，其他措施不限。4）结局指标：结局指标有明确的疗效评价标准，且文献中记录显效、有效、无效患者例数，安全性指标为胃肠道反应、月经紊乱等不良反应。

排除标准：1）非临床试验的文献，包括动物实验、个案报道、个人经验总结、综述文献等。2）研究治疗前基线资料不全的文献。3）重复发表的文献，只选数据最完整的一篇。4）数据不完整的文献。

1.3 文献筛选

由2 名研究者分别独立对初步检索的文献进行分类、整理，剔除重复发表的文献。然后严格根据纳入和排除标准详细阅读文献摘要及全文，纳入文献均需交叉核对并且提取数据，如遇不一致的，交由乳腺外科主任中医师进行判定，排除的文献均需清楚记录原因。

1.4 提取资料

借助Microsoft Excel 建立资料表格，对所纳入文献进行统一编号，提取信息包括作者姓名、发表时间、文章题目、病例数、干预措施、有效率、不良反应、伦理审查、利益冲突、资金资助等。

1.5 偏倚风险评估

采用Cochrane Library提供的Cochrane偏倚风险评估工具[9]对纳入文献进行质量评估。从6 个方面进行评估，内容包括：1）随机方法；2）分配隐藏；3）盲法；4）结果数据的完整性；5）选择性报告偏倚；6）其他偏倚。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.4 软件对相关资料进行分析。计数资料效应值用比值比（OR）表示，计量资料效应值用均数差（MD）表示，置信区间用95%CI表示。纳入研究的异质性采用χ2检验和I2检验（检验标准为α=0.1）。研究间无异质性需满足P≥0.1，I2≤50%。若P≥0.1，I2≤50%，则异质性较小，采用固定效应模型进行分析；若P＜0.1，I2＞50%，则异质性较大，采用随机效应模型进行分析，并分析产生异质性的原因运行亚组分析或敏感性分析；无法进行Meta分析的则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

经过初步检索共获得178 篇乳宁颗粒治疗乳腺增生症相关文献，按照纳入、排除标准严格筛选，最终共有11 篇文献[8,10-19]入选，样本量为2 123 例。纳入文献的基本特征见表1。见图1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 筛选流程

2.2 纳入研究偏倚风险评价

11 个RCT 均提及随机分组，其中2 个RCT[8,11]采用随机数字表法分组，1 个RCT[12]采用就诊顺序随机分组法。文献中均未提及盲法和分配隐藏。所纳入RCT 结局数据完整性良好，报告退出及失访均未提及，选择性报告偏倚和其他方面偏倚均不清楚。见图2～3。

图2 乳宁颗粒治疗乳腺增生症纳入研究的偏倚风险评估

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效

2.3.1 .1 总有效率11 个RCT[8,10-19]报告了乳宁颗粒治疗乳腺增生症的总有效率，包括2 123 例患者。纳入文献间有异质性（P＜0.000 01，I2=94%），因此采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示在总有效率方面试验组显著优于对照组[RR=1.47，95%CI（1.24，1.74），P＜0.000 01]。见图4。

图4 乳宁颗粒治疗乳腺增生症总有效率的Meta分析

图3 乳宁颗粒治疗乳腺增生症纳入研究的偏倚风险评估概览

2.3.1 .2 治愈率11 个RCT[8,10-19]报告了乳宁颗粒治疗乳腺增生症的治愈率。纳入文献间有异质性（P＜0.000 01，I2=87%），因此采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示在治愈率方面试验组显著优于对照组[RR=2.22，95%CI（1.56，3.15），P＜0.000 01]。见图5。

图5 乳宁颗粒治疗乳腺增生症治愈率的Meta分析

2.3.1 .3 无效率11 个RCT[8,10-19]报告了乳宁颗粒治疗乳腺增生症的无效率。纳入文献间有异质性（P= 0.004，I2=61%），因此采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示在无效率方面对照组显著高于试验组[RR=0.13，95%CI（0.08，0.23），P＜0.000 01]。见图6。

图6 乳宁颗粒治疗乳腺增生症无效率的Meta分析

2.3.2 安全性分析

2.3.2 .1月经紊乱4 个RCT[12,15-16,18]报告了乳宁颗粒治疗乳腺增生症月经紊乱的不良反应。纳入文献间具有同质性（P=0.24，I2=30%），因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示在月经紊乱发生率方面试验组显著低于对照组[RR=0.26，95%CI（0.13，0.54），P=0.000 3]。见图7。

图7 乳宁颗粒治疗乳腺增生症月经紊乱的Meta分析

2.3.2 .2 胃肠道反应4 个RCT[11-12,15,18]报告了乳宁颗粒治疗乳腺增生症胃肠道症状的不良反应。纳入文献间具有同质性（P=0.60，I2=0%），因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示在胃肠道不良反应发生率方面试验组显著低于对照组[RR=0.33，95%CI（0.15，0.72），P=0.005]。见图8。

图8 乳宁颗粒治疗乳腺增生症胃肠道反应的Meta分析

2.3.2 .3 其他不良反应有8 项研究[11-13,15-19]报告了不良反应。其中试验组出现乏力倦怠2 例；6 例患者出现盗汗症状；2 例患者出现荨麻疹经过对症治疗及停药后症状消失；2 例患者治疗后出现局部乳腺皮肤略肿胀，1 周内好转；2 例患者治疗结束后出现肿块轻度增大，边界清楚。对照组出现乏力、倦怠10 例；5 例患者出现盗汗症状；2 例患者治疗后出现局部乳腺皮肤轻微肿胀，1 周内好转。试验组和对照组均未出现较严重的不良反应。

2.3.3 发表偏倚以总有效率结局指标为例进行偏倚分析，采用Review Manager 5.4 绘制漏斗图，结果显示漏斗图两边不对称，提示可能存在潜在发表偏倚，其中原因可能和文献质量较低、研究设计不严谨、阴性结果不易发表等有关。见图9。

图9 乳宁颗粒治疗乳腺增生症总有效率的倒漏斗图

3 讨论

目前，循证医学已广泛应用于临床，在疗效评价、临床指南等方面均可见Meta分析的踪影，通过扩大样本量增加研究结果的可信度，已成为循证医学的重要依据[20]。乳腺增生症是由于女性内分泌失调，雌激素水平增高引起的非炎症性疾病，临床上主要表现为乳房内有大小不等的肿块或结节，同时伴有乳房牵扯疼等症状[21]，可对女性患者的身心健康造成严重影响。随着中医学不断发展，对乳癖的中医药疗法认识更加深入，目前主要有汤剂、散剂、丸剂等剂型。乳宁颗粒在治疗乳腺增生症方面具有独特的临床疗效，是由柴胡、当归、丹参、香附、王不留行、白芍、赤芍、白术、茯苓、青皮、陈皮、薄荷12 种中药组成的复方制剂，以中医基础理论为指导思想，配合先进的生产工艺和可靠的临床效果，具有疏肝养血，理气解郁功效。柴胡香附疏肝解郁、理气宽中，青皮薄荷增强柴胡疏肝行气功效。当归丹参补血活血、调经止痛，王不留行活血通经、下乳消肿，白芍赤芍养血柔肝、活血止痛，白术茯苓陈皮补脾益胃保护胃气，体现了中医药整体观念和辨证论治的思想。乳宁颗粒是一种防治乳腺增生症的有效安全纯中药复方制剂。

本Meta分析纳入了9 个RCT 研究，研究结果表明，乳宁颗粒治疗乳腺增生症在有效率、治愈率方面均显著优于对照组，在安全性方面月经紊乱、胃肠道反应发生率均低于对照组。本研究共纳入乳腺增生症患者1 937 例，样本量经过扩大，统计学效能得到提高，结果更加科学严谨。

本研究存在一些不足之处：1）首先纳入的RCT质量均偏低，样本量差别较大，有一项RCT 纳入的样本量偏少，结局指标以临床有效率为主，且结局指标较少，无法全面评价乳宁颗粒的临床疗效。建议使用更客观的结局指标来评价疗效，如疼痛评分、疼痛时间等，今后需更多设计严谨、高质量的RCT来为循证医学提供支撑。2）本研究中的RCT 虽均提及随机分组，但详细方法均未具体描述，盲法也未提及。这将直接影响RCT 的质量。3）随着循证医学在临床中的广泛应用，中成药的安全性问题引起人们的重视，Meta分析越来越多关注药品的安全性问题，涉及很多常见中成药[22]。建议今后RCT 研究扩大不良反应监测，全面准确记录不良反应事件，完善说明书中的不良反应报告，为临床提供更多数据。

综上所述，乳宁颗粒治疗乳腺增生症的临床疗效和安全性较好，可以抑制肿块增生，调节乳腺增生症患者内分泌失衡。