左心耳封堵术、新型口服抗凝药物与华法林预防心房颤动患者卒中风险治疗的成本-效用分析

吕 鹏 杨 莉

心房颤动（Atrial Fibrillation, 房颤）是临床上最常见的一种心律失常。据统计，我国人群患病率为 0.77%[1]，并且房颤患病率随年龄增长而明显增加[2-3]。血栓栓塞性并发症是房颤致残致死的主要原因，卒中是其中最为常见的表现类型。房颤患者卒中风险是非房颤患者的5倍[4]，且房颤相关的卒中较普通卒中具有更高的病死率和致残率[5-6]。相关研究显示，约 20%的脑卒中与房颤有关，对于非瓣膜性房颤而言，90%的血栓来自于左心耳[7]。

在预防栓塞事件中，规范的抗凝治疗已获得满意疗效。华法林是抗凝治疗的传统方法，其临床使用最为广泛，疗效值得肯定，不过华法林存在诸多临床应用限制，从而加速了新的抗凝治疗方法的研发。利伐沙班是新研发出来的新型口服抗凝药物，已在欧美等多个国家上市且临床试验数据结果证明[8-10]可以降低心房颤动患者脑卒中、体循环栓塞和大出血的风险。对于口服抗凝药物有禁忌证或不愿长期口服华法林抗凝治疗的患者，也可通过外科手术或介入方法封闭左心耳来减少房颤血栓的发生率，国外的大样本量临床试验数据[11-13]结果同样提供了支持。

华法林的治疗经济有效，国内外的药物经济学文献中新的抗凝治疗方法也显示出独特的经济学优势。许多国外的药物经济学文献表明，在房颤卒中的预防中，新型口服抗凝药物和左心耳封堵术（LAAC）较华法林具有成本-效用优势[14-20]。国内就新型口服抗凝药物与华法林药物经济学相比较的文献未显示出新型口服抗凝药物的优势[21-22]；国内关于左心耳封堵术与华法林药物经济学相比较的文献显示左心耳封堵术具有经济学优势[23]。大部分抗凝治疗的经济学评估都是基于国外的临床试验数据和成本输入数据，并且我国与国外医疗保障制度、经济发展水平存在差异。故从中国的医疗卫生角度出发，借鉴国外药物经济学评估的研究方法，对比分析3种抗凝治疗方法在预防房颤患者卒中的成本-效用，对我国医疗政策的制定和临床实践的指导有着十分重要的现实意义。

1 资料与方法

1.1 研究方法

本研究拟从全社会角度出发，采用回顾性研究设计，构建Markov模型分析左心耳封堵术、新型口服抗凝药物与华法林在预防房颤患者卒中的成本-效用分析。根据世界卫生组织对于阈值的规定[24]，采用2015年中国3倍人均国内生产总值（GDP）150 000元作为1个质量调整生命年（QALY）的价值标准。

1.2 目标人群

本研究中模型模拟目标人群为接受抗凝治疗的无抗凝禁忌证的中国非瓣膜性房颤患者，模拟人群的平均年龄设为65岁，基线分析采用RE-LY试验的特征，平均CHA2DS2-VASc评分为3.2分。模型模拟的时间长度为患者整个生命周期（假设30年）。

1.3 治疗方案

1）使用器械 Watchman实施的左心耳封堵术（LAAC）。

2）新型口服抗凝药物（NOAC）：阿哌沙班2.5 mg，2次/d（bid）；利伐沙班20 mg，1次/d（qd）；达比加群酯150 mg，bid。

3）调整剂量的华法林，国际标准化比值（INR）为：2～3。

1.4 构建Markov模型

构建适合中国国情的房颤患者预防卒中抗凝治疗策略的成本-效用分析的 Markov模型。以疾病的自然史为基础，模拟房颤患者在疾病进展和抗凝治疗过程中可能发生的临床事件包括卒中、颅内出血、颅外大出血、微小出血和死亡。临床事件的发生会对患者的健康状态产生对应的影响，同时在治疗过程也会产生相应的费用。以3个月为一个循环周期。

模型状态相互转换见图1。模拟房颤患者从接受抗凝治疗开始直至死亡发生的所有临床事件及事件之间的相互转换。研究涉及相关模拟假设见表1。临床上常见的测量卒中后严重程度的工具之一[25]—— 改良的Rankin评分对卒中的严重程度进一步划分。

图1 Markov模型状态相互转换关系

1.5 数据来源

1.5.1 临床数据 转换概率是指处于某种状态的患者，在经过3个月治疗后，转换到各种状态的概率值。由于文献中疾病状态转换通常以事件发生率来表示，需通过下述公式进行转换：P=1－exp(-rt)；t为时间间隔，r为事件发生率，P为该时间间隔内状态之间转移概率。抗凝治疗中华法林组临床事件发生概率数据来自Ⅲ期临床试验RE-LY[9]，见表2。通过查阅相关流行病学调查结果，临床试验及Meta分析[10]结果，分别获取LAAC、阿哌沙班、利伐沙班和达比加群酯的治疗效果及安全性数据，治疗组的事件发生率=华法林组事件发生率×RR（或HR）。

表2 华法林治疗房颤患者各事件发生率

患者发生任意事件或在任意状态时均可能会发生死亡。房颤患者的死亡率会随着患者年龄的增长而随之增加，去除因卒中或出血而导致的死亡，65岁以上患者的年龄别死亡率为1.23%[26]。

实施 LAAC的患者还会面临发生一次性手术的相关风险，主要包括心脏穿孔（1.6%/年）和心包填塞（2.4%/年）[11]，3个月的事件发生率分别为0.403%和 0.607%。相关事件的发生率来自于RPOTECT AF[8]临床试验。

1.5.2 成本数据 本研究拟从全社会的角度进行分析，故考虑直接成本和间接成本。

华法林的治疗成本包括华法林的药品成本和抗凝监测成本。华法林使用过程中剂量需要根据患者体重和抗凝监测检查结果进行调整。经咨询专家，假定患者遵循《老年人心房颤动诊治中国专家建议（2011版）》[27]（以下简称“诊疗指南”）中推荐剂量（3 mg/d）；华法林使用过程中需常规监测INR[28]，经与专家沟通，基本与诊疗指南建议测量频率相同，每3个月平均监测5次。器械Watchman的成本经由咨询生产厂商获取。华法林、阿哌沙班、利伐沙班和达比加群酯的价格主要参照2018年北京市医药阳光采购综合管理平台提供的价格，基本可以代表全国的平均水平。

缺血性卒中、颅内出血、颅外出血急性期治疗成本及间接成本，卒中后慢性期治疗成本、护理成本、直接非医疗成本及间接成本均通过咨询北京、上海、南京的20位三甲医院心内科、神经内科的主治级别及以上的专家问卷调查获得。成本数据见表3。本研究采用3%的贴现率。敏感性分析时设定贴现率在0%～8%之间变化。

1.5.3 效用数据 健康效用值是计算质量调整生命年时所用的生命质量调整权重，通常为0～1的数值。由于国内研究数据的缺乏，本文中的健康效用值均来自于 Sullivan等[29]研究中的欧洲五维健康量表（EQ-5D）测量值，见表4。假设健康效用值在各治疗方案之间差异无统计学意义。

表3 成本参数(元)

表4 健康效用参数

1.6 敏感性分析

本研究将对Markov模型中的参数或假设进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析，分析其改变后对研究结果的影响程度。纳入单因素敏感性分析的参数主要包括转换概率、比值比或相对风险值、成本、健康效用值。对模型中所有的变量进行Tornado Diagram（飓风图分析），即对各种不确定因素的单个敏感性分析的集合，筛选出对模型影响较大的变量进行分析。图中分析显示的是当变量取值变化时增量成本-效用比（ICUR）的变化范围。为了进一步探讨多个因素同时发生改变时对结果的影响，本研究同时采用了概率敏感性分析方法对多个不确定因素根据变量的概率分布同时进行模拟分析，即Monte Carlo（蒙特卡洛）模拟。最终以各治疗组的 ICUR和各种意愿支付阈值之间建立一个成本-效用可接受曲线，显示在不同的意愿支付阈值下，ICUR低于意愿支付阈值的概率。

2 结果

2.1 成本-效用分析结果

分别对各个治疗策略进行Markov队列分析，模拟30年后各治疗策略的成本-效用结果见表5。患者的人均总成本和质量调整生命年（Quality Adjusted Life Years, QALYs），其中调整剂量的华法林组的QALYs值最低，成本值最低，成本-效用比值最低。

模型循环120个周期后，调整剂量的华法林组累积的人均成本和效用为37 031.21元和3.202 QALYs；LAAC组累积的人均成本和效用为104 989.92元和3.240 QALYs；阿哌沙班组累积的人均成本和效用为105 761.29元和3.234 QALYs；利伐沙班组累积的人均成本和效用为105 645.37元和3.226 QALYs；达比加群酯组累积的人均成本和效用为105 055.04元和3.232 QALYs。

与调整剂量的华法林相比，LAAC、阿哌沙班、利伐沙班和达比加群酯150 mg治疗组的ICUR分别为 1789 705.24 元/QALYs、2143 464.55 元/QALYs、2882 448.19元/QALYs、2271 355.88元/QALYs。当意愿支付阈值为150 000元/QALYs时，LAAC和新型口服抗凝药物均不具有成本-效用。

2.2 单因素敏感性分析

对Markov模型中的参数，包括转移概率、健康效用值、成本等所有的变量都进行单因素敏感性分析，以150 000元/QALYs作为意愿支付阈值，分别绘制调整剂量的华法林相较于 LAAC、阿哌沙班、利伐沙班和达比加群酯150 mg的旋风图（图2），以评价这些变量对成本-效用分析结果的影响。

由图2可以看出，华法林与LAAC、阿哌沙班，利伐沙班及达比加群酯150 mg相比，对结果影响最大的变量为房颤的效用值；但在本研究变量取值范围内，无论所有变量如何变化，都未对成本-效用产生根本影响，ICUR值也发生变化，但仍高于支付意愿阈值，均不具有成本-效用。

表5 成本-效用分析结果

图2-1 旋风图：华法林vs LAAC

图2-2 旋风图：华法林vs阿哌沙班

图2-3 旋风图：华法林vs利伐沙班

图2-4 旋风图：华法林vs达比加群酯150 mg

图3 成本-效用可接受曲线

2.3 概率敏感性分析

概率敏感性分析采用二阶蒙特卡罗（Secondorder Monte Carlo）模拟的方法，模拟1000次，得到各成本、效用分布。同时可以得到在不同意愿支付阈值下，各治疗方案的成本-效用可接受曲线，见图3。可以看出，当意愿支付阈值为150 000元/QALYs时，调整剂量的华法林、LAAC和三种型口服抗凝药物具有成本-效用的概率，分别为100%、0%和0%。

3 讨论

本研究从全社会角度出发，构建Markov模型对调整剂量的华法林、新型口服抗凝药物阿哌沙班、利伐沙班、达比加群酯150 mg和使用器械Watchman实施LAAC的药物经济学评价。从成本-效用的分析结果来看，在意愿支付阈值为150 000元/QALYs时，与调整剂量的华法林相比，LAAC和新型口服抗凝药物均不具有成本-效用；概率敏感性分析验证了该评价结果的稳健性。

目前，国外有关新型口服抗凝药物和LAAC的药物经济学评价研究较多，分析结果显示在意愿支付阈值范围内新型口服抗凝药物或LAAC较华法林具有经济学优势。国内目前类似研究较少，关于新型口服抗凝药物与华法林比较的研究结果[21-22]显示，华法林为优势治疗方案；但1篇[23]关于LAAC的研究结果显示，与华法林相比LAAC具有经济学优势。且目前未见3种治疗方法的经济学评价研究。

本研究采用的华法林、LAAC和新型口服抗凝药物的治疗效果来自于临床试验，因为对于试验人群有着较为严格的纳入和排除标准，故与临床治疗实践中药品的实际使用和效果可能会有一定差异，且试验数据多来自于国外的临床试验，由于人种不同，可能与我国患者的真实情况存在差异。此外，试验数据对房颤这种慢性疾病来说，其缺点就是观察时间比较短，可能不足以反映治疗方案可能产生的效果，通过模型外推，但在外推过程中对现实治疗环境和过程进行了简化以便使问题易于处理，从而产生了不必要的偏倚。在实际临床治疗过程中，不同状态之间的转换概率是随时间发生变化的。由于缺乏国内不同状态健康效用值的研究结果，本研究的健康效用值多采用国外文献的研究结果，其对中国患者的代表性仍有待进一步探讨。

为了获得更为科学、合理的经济性评价结果，在以后的研究中需要进一步开展长期的随访工作，以获取高质量真实世界数据来支持经济学评价。在医疗活动中，很多时候化学性的药物治疗技术相比物理性治疗技术并不具备优势，但由于我国民众的就诊习惯和医疗卫生系统中药物使用更为频繁，以至我国医疗活动中的药品开支比例远高于国际平均水平。所以，建议学术界可以多开展此类对比性研究，以探索最具性价比的医疗卫生技术，从而能够更为高效地利用有限的卫生资源。