精神分裂症疾病负担及药物治疗现状困境

黄 兢 唐 慧 伍海姗 向 慧 刘 晶 李乐华 吴仁容* 陈晋东*

精神分裂症是一组常见的病因未明的严重精神疾病，多起病于青壮年，常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍。其全球患病率近1%，已成为全球十大残疾病因之一[1-2]。精神分裂症患者的发病年龄相对较小，大多数患者初次发病年龄在青春期至30 岁。该病属于脑功能失调的神经发育性障碍，致病原因涉及复杂的遗传因素、生物因素及环境因素[1]。病程通常多迁延，约50%患者最终结局为出现精神残疾，给社会及患者和家属带来了多方面的沉重负担[2]。

精神分裂症的主要治疗方式为药物治疗，而现有的治疗选择尚存在一定的局限性。针对阴性症状、残留阳性症状和认知功能等方面的有效治疗方法缺乏，药物不良反应和依从性差等问题，仍是该病临床治疗面临的重大挑战[3]。近年来，非典型抗精神病药在一定程度上克服了典型抗精神病药的局限性，并逐渐取而代之，但未来仍需要更多新的药物选择和方案优化，以满足更多患者的需求。

1 精神分裂症的疾病负担

1.1 流行病学负担

据全球疾病负担研究报告显示，全世界约有超过2 000 万人正在经受精神分裂症的影响[4]。该病全球年发病率为0.22‰左右，终身患病率为0.38%～0.84%，美国报道的终身患病率高达1.3%[2]。目前国内仍缺乏大规模的精神分裂症发病率研究，2018 年一项针对北京市某地区精神分裂症患者的调查结果显示，2015 年精神分裂症患者发病率为0.079%[4]。2019 年一项横断面流行病学研究，调查了31 个省（市区）的157 个全国代表性人群疾病监测点的成年人样本，结果显示中国精神分裂症的终身患病率及12 个月加权患病率均为0.6%[5]。

精神分裂症患者过早死亡风险是一般人群的2～3 倍，预期寿命比一般人群低约20 年[6]。一项瑞典前瞻性研究纳入了29 823 例精神分裂症患者，在5.7 年的平均随访期间，约8.4%患者死亡，平均年死亡率为1.47%[7]。2020 年公布的一项基于中国台湾人民医疗保险数据库的研究结果显示，精神分裂症患者的10 年累计死亡率为11.67%，显著高于其他精神类疾病，如情感障碍（10.67%）、焦虑症（6.32%）和物质使用障碍（8.69%）等[8]。整体来看，目前中国精神分裂症的发病率、患病率和死亡率现状均不容乐观。

精神分裂症患者易并发其他疾病，其中心血管疾病是最需关注的并发症之一，也是导致患者死亡的重要原因[9]。QT/QTc 间隔延长、肥胖、代谢综合征等合并症的存在均可增加心血管事件风险[10]。研究表明，精神分裂症患者发生心血管疾病风险是其他精神疾病患者的1.53 倍。并发症的存在也严重影响患者生存，一项中国调查研究显示，在精神分裂症死亡患者中，因并发症死亡比例占总体患者的5.94%，占死亡患者的84.2%。此外，长期未经治疗的精神分裂症也可能与认知功能减退有关[11]，已有荟萃分析表明代谢综合征、糖尿病和高血压等合并症与精神分裂症患者的认知功能障碍显著相关[12]，进一步加重了疾病负担。

精神分裂症患者的服药依从性较差，一项来自世界卫生组织、针对低收入和中等收入国家患者的调查显示，超过69%的精神分裂症患者没有得到适当的治疗[13]。早期研究报道的依从性差的精神分裂症患者比例约为32%（16/50）[14]，近年来发表的CATIE 试验中，洞察力受损的患者用药不依从者可达43%[15]。中国一项2018 年的报道显示，农村社区精神分裂症药物治疗依从性差的患者比例为41%～88%[16]。造成患者依从性差的主要原因包括药物治疗不良反应和并发症的发生。在我国，自我感觉疗效欠佳、生命质量和社会功能的减退是影响精神分裂症患者依从性的重要因素[17]。服药依从性差是导致患者复发率升高的主要风险因素之一。

国内近年来报道的精神分裂症的两年复发率在26.2%～45.3%[18-20]，可导致患者的再次入院。而各种原因所致的反复住院进一步增加了医疗和经济负担。一项欧洲多中心真实世界研究显示，在随访期间71.7%患者出现因治疗失败而复发的情况，43.7%患者经历了再入院治疗[21]。在国内两项调查报道中，精神分裂症患者经历≥1 次和≥2 次住院比例也分别达60.8%和61.3%；其中住院患者药物治疗费用仅占11.1%，而因住院所产生的非药物治疗费和床位费等占比超过60%，明显增加了患者的经济负担[22-23]。

1.2 经济和社会负担

1.2.1 经济学评估研究不同国家报道的数据虽有所差异，但总体上精神分裂症造成的成本费用是较高的（表1）。有报道显示其中药物治疗的直接费用占比不足25%，而住院费成为大多数国家医疗费用的最大组成部分（可达66%）[24-25]。疾病复发会导致反复住院和增加额外治疗费用，一项针对精神分裂症复发患者的系统性综述显示，欧洲国家报告的患者治疗后6～12 个月因疾病复发产生的额外费用为8 665～18 676 美元，美国报告的12～15 个月的额外费用为16 000～33 000 美元[26]。在新近的报道中，2020 年丹麦的一项调查表明，精神分裂症患者每年的直接成本（医疗费用）和间接成本（生产力损失）总和为43 561 欧元[27]。另一项韩国的回顾性研究显示，2006 年精神分裂症患者的总直接医疗费用约为4 510 亿韩元，至2016 年已上升至8 680 亿韩元，同时总间接费用也从3.09 万亿韩元增加到5.79 万亿韩元[28]。

在中国精神分裂症患者中，这种经济负担同样不容乐观。精神分裂症相关经济总负担占中国卫生总费用的0.35%[29]。与国外现状相似，国内报道的精神分裂症住院费用也仍然是总医疗费用的主要组成部分，研究显示住院患者相关费用是未住院患者的11 倍[23,30]。一项2020 年的疾病负担分析显示，与年龄和性别匹配的一般人群相比，中国精神分裂症患者的总生存率降低了20.6 年，质量调整生命年（QALYs）降低18.4 QALYs，且平均直接医疗费用增加了约3倍[31]。

1.2.2 社会生产力损失精神分裂症患者发病年龄较小，因此造成的社会生产力损失也较大（表1）。有研究显示该病带来的生产力损失成本在各国为每年4 260～62 431 美元/人，社会负担成本在30 405～94 229 美元，分别可达当年该国人均国内生产总值（GDP）的37%～214%[33]。中国的报道也显示，精神分裂症患者中无法工作者的比例超出28%，造成生产力损失[37]。精神分裂症同时也造成照护者生产力损失和加重家庭经济负担。一项基于中国农村地区精神分裂症患者分析得出，患者家庭年平均总收入约为12 108 元，而因该病造成的年平均直接和间接家庭经济负担分别达963 元和11 724 元[38]。丹麦的调查研究显示，精神分裂症患者配偶的医疗和生产力损失费总和高出非精神分裂症患者配偶约21 888 欧元/年[27]。

表1 不同国家精神分裂症经济负担研究报道

总体来看，精神分裂症给患者、家属及社会均带来了多方面的沉重负担，而有效的治疗和干预，将有助于改善患者症状、提高生命质量和减轻疾病负担。

2 精神分裂症的药物治疗现状

精神分裂症的管理包括药物治疗、心理干预、物理治疗和代谢综合征管理等。其中药物治疗仍是主要的治疗方式，药物治疗的原则是早期、足量、足疗程、单一、个体化用药[2]。

2.1 典型抗精神病药物

典型抗精神病药物（又称第一代抗精神病药）的主要作用机制为通过阻断大脑中的多巴胺D2受体而发挥作用[39]。其中最大的一类为吩噻嗪类，其他还包括硫杂蒽类、丁酰苯类和苯甲酰胺类等，相关代表性药物见表2。

2.2 非典型抗精神病药物

非典型抗精神病药物（又称第二代抗精神病药物）相对于阻断多巴胺D2受体，具有更强的阻断5-羟色胺受体的能力[39]。基于其对D2受体的拮抗作用相比典型抗精神病药物弱，同时也更有可能阻断皮质和边缘区域的多巴胺受体，因此表现为锥体外系副作用发生率较低[40]。目前，已批准用于临床的非典型抗精神病药物包括5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂类、选择性多巴胺受体拮抗剂类、多巴胺受体部分激动剂类、苯基吡啶类和苯异噻唑类。见表2。

表2 常见的典型和非典型抗精神病药物[39]

研究表明，新型非典型抗精神病药物布南色林与安慰剂或典型类的氟哌啶醇相比，对阴性症状的疗效更好。同时，该药耐受性良好，尤其在催乳素升高和锥体外系反应发生率等安全性获益方面也优于氟哌啶醇[41]。该药在中国精神分裂症患者的治疗中也被证明与利培酮同样有效，且总体安全性相当[42]。另一个新型药物代表为苯异噻唑类的鲁拉西酮，其在中国精神分裂症患者的治疗中也显示出不劣于利培酮的疗效，并对体重、代谢参数或催乳素水平的影响较小[43]。

2.3 其他机制药物

近年来，针对精神病治疗的其他非经典作用机制药物也仍在研发中，如代谢型谷氨酸受体和磷酸二酯酶抑制剂等，或有望用于改善精神分裂症患者的认知症状等[39,44]。

2.4 临床治疗指导建议

国内外治疗规范均推荐非典型抗精神病药物作为一线药物选用[2]。而目前在国内，仍有部分地区和医疗机构将传统的典型抗精神病药物（如氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇和舒必利）作为首选治疗药[2]。例如北京市某精神病托管中心，抗精神病药物中使用频率排名第1、3 和5 位分别是典型的氯丙嗪（25.0%）、氟哌啶醇（12.0%）和舒必利（10.2%）[45]。非典型的氯氮平在国内应用广泛，虽有获益，但不良反应多见；基于代谢综合征问题，目前部分国外指南不再将其作为首选，在中国《精神分裂症防治指南》[2]也建议谨慎作为首选。在治疗评估方面，除考虑疗效外，在椎体外系反应、催乳素升高、体重增加及心血管风险等方面的安全性获益，也需进行考虑。

3 药物治疗现状的困境

3.1 现有药物治疗的局限性

典型抗精神病药物对缓解阳性症状具有明显疗效，但对阴性症状和认知功能损害的改善效果欠佳。从药物作用机制来看，其对中枢神经系统中多巴胺通路的作用不具有选择性，导致了一系列副作用[39]。尽管过去几十年中典型抗精神病药物为患者带来了症状改善，然其应用仍然受到严重限制，主要体现在以下方面[2,39]：1）不能改善认知功能，包括不能改善执行功能、工作记忆、言语记忆、视觉运动、精细运动功能等，但有时可改善注意力的某些指标，相关药物的抗胆碱能作用也可能会使记忆恶化；2）对原发的阴性症状疗效微小，有时可产生继发性阴性症状与抑郁症状；3）约30%患者的阳性症状不能有效缓解；4）引发锥体外系症状、升高催乳素，以及造成迟发性运动障碍的比例较高；5）因不良反应等因素导致患者用药依从性较差；6）药物对患者的社会功能和自我照料能力的改善作用较小。

典型抗精神病药已逐渐被非典型抗精神病药所取代，后者被认为在一定程度上克服了这些限制。然而Leucht 等[46]的荟萃分析显示，只有部分药物显示出更好的整体疗效。非典型抗精神病药物也同时存在自身的局限性，如易发生体重增加、代谢异常、心血管事件风险增加等。Saucedo 等[47]的荟萃分析表明，典型与非典型长效注射抗精神分裂症药物在长期管理的症状控制和依从性方面同样有效，非典型抗精神病药物降低了使用抗帕金森病药物的风险，但可增加血清催乳素水平、体重和体重指数（BMI）。

3.2 疾病带来的困难

一方面，抗精神病药物的局限性进一步增加了疾病治疗困难。药物治疗带来的副作用可造成患者服药依从性差，致使疗效降低，复发率升高，进而增加医疗负担和经济负担。另一方面，从疾病特点来看，精神分裂症患者常伴有较高的心血管疾病风险，并常见合并代谢疾病和其他精神疾病等[10-12]，意味着患者可能需要多种药物治疗，也为临床治疗增加了难度。同时，精神分裂症患者存在较高的自杀和伤残风险，2019 年中国研究报道的精神分裂症患者自杀死亡发生率和伤残率分别约为 0.85%和0.38%[48-49]，也会影响治疗依从性，并降低生命质量和预期寿命。此外，从人文角度来看，精神分裂症患者及家属常具有病耻感，生命质量差[50]。患者子女身心健康也可能受到影响，如出现情绪不稳定或执行功能障碍等，从而加重家庭负担[51-52]。这些因素带来的疾病、经济或人文负担均会对临床治疗决策产生影响。

3.3 相关政策现状和需求

国内常用的治疗药物中，已被纳入国家医保目录的典型抗精神病药物包括氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氯哌噻吨、氟哌啶醇、五氟利多和舒必利等，非典型抗精神病药物包括利培酮、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮、氯氮平、氨磺必利、阿立哌唑、布南色林、鲁拉西酮等。然而精神分裂症治疗领域的新药有限，仍未满足患者对药物可及性的临床需求。非典型抗精神分裂症新药布南色林和鲁拉西酮已被证明具有显著临床疗效和安全性优势，可降低不良反应，提高患者用药依从性。布南色林不引起催乳素水平升高、体重增加和体位性低血压，且锥体外系反应发生率低[41]；鲁拉西酮治疗带来的体重增加发生率也较低，近年来还被报道对血脂和心血管风险指数显示出有利的影响[53-54]。此外，中国首个自主研发的精神分裂症药物注射用利培酮微球（Ⅱ）近期也已在国内获批上市，这些新药也将为临床医生和精神分裂症患者治疗带来更多的选择。

4 总结

精神分裂症在全世界范围内造成了临床、经济、社会和人文等多个维度的沉重疾病负担，改善患者临床症状、提高生命质量是该病的重要治疗目标。由于精神分裂症疾病的特殊性，许多患者需要长期甚至终生服药，而使用药物改善症状的同时，也可能会引起各种不良反应，影响患者用药依从性，严重影响患者的治疗效果和生命质量。因此，选择更有效、安全和更具成本-效益的药物仍然是临床迫切所需。治疗药物医保政策的完善及社区精神卫生服务水平等方面的提高，也对改善精神分裂症具有重要意义。非典型抗精神病药物的发展近年来已取得重大进展，未来也期待更多新的药物或优化治疗方案研究的进一步探索。