基于Meta分析的四磨汤口服液治疗小儿胃肠功能疾病及黄疸的药物经济学评价

徐龙辰 王晓梅 魏嘉茵 王 葳 周佳孟 卢斯琪 周平达 朱文涛

四磨汤口服液由木香、枳壳、乌药、槟榔组成，其中木香味辛、苦，性温，疏肝理气、消积导滞、行气止痛、温中和胃、健脾消食；枳壳味苦、辛，微寒，行气宽胸、理气消胀、破气除痞、化痰消积、泻胃开坚、破坚通便；槟榔味苦、辛，性温，可用于治疗食滞虫积、脘腹胀痛、水肿疟疾等；乌药味辛，性温，可以通理上下诸气、顺气降逆、宽中快膈、疏散凝滞、散寒止痛[1]。根据中医学理论，四磨汤口服液具有刺激胃肠蠕动、促进胃肠运动力成熟的作用，可提高新生儿对喂养的耐受性，增强新生儿胃肠运动力；且因四磨汤口服液具有消积止痛、顺气降逆的作用，近年来在临床上也用于新生儿黄疸的治疗[2]。

胃肠疾病属小儿临床常见的疾病类型，因为患儿的消化功能、免疫功能等尚未发育完全，肠胃中出现菌群结构改变或致病性菌群大量增加，引起多种类型的肠道疾病，某些急性肠道疾病可能导致患儿生命安全受到极大威胁，因此需及时进行相关治疗[3]。其中小儿功能性消化不良为代表，是临床上最常见的一种功能性胃肠病，临床表现为持续或反复的呕吐、恶心、上腹痛及腹胀，研究发现造成该病的主要原因为小儿胃、十二指肠功能紊乱[4]；早产儿喂养不耐受是指由于早产儿胃肠动力不成熟，缺乏有效的吸吮和吞咽、胃食反流、胃排空延迟、肠蠕动推进活动力弱等，出生不久会出现呼吸急促、呼吸困难以及呼吸暂停等状况[5]。此外，新生儿黄疸也是儿科临床常见症状，指出生未满28 d的新生儿血液中胆红素水平高于正常值，表现出皮肤、巩膜、黏膜黄染等症状，在临床上可分为生理性黄疸和病理性黄疸[6]。

四磨汤口服液源于明代古方《痘疹金镜录》中所载秘方“四磨饮”，研究发现该药在治疗肠胃动力不足所致的腹胀腹痛、消化不良等方面疗效显著[7]。本文对四磨汤口服液治疗小儿胃肠功能疾病及黄疸的有效性、经济性进行全面评价，为临床治疗小儿胃肠功能疾病及黄疸用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）；2）研究对象：诊断为小儿功能性消化不良、早产儿喂养不耐受、新生儿黄疸的儿童患者，无性别及种族限制；3）干预措施：试验组干预措施为单独使用四磨汤口服液或联合应用的方案；常规治疗及护理包括但不限于术后抗感染及营养支持、护理、针灸、推拿，要求对照组除对照药以外的其他治疗措施应与试验组完全一致。

1.2 排除标准

1）动物实验、描述性研究、综述、新闻报道、系统评价和Meta分析等非RCT研究；2）重复发表的研究；3）数据完全缺失的研究；4）干预措施不明、疗程表述不清、疗效评价标准描述不清或统计有误的研究。

1.3 文献检索策略

以“四磨汤”、“四磨汤口服液”、“Simotang”、“小儿”、“儿童”等为关键词，通过计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库和中国生物医学4个中文数据库，PubMed、The Cochrane Library、Springer Link 和Web of Science 4个英文数据库，并手动检索相关期刊与会议论文，检索时间为建库至2021年6月。

1.4 文献数据提取

1.5 纳入研究的偏倚风险评价标准

由两名评价员采用Cochrane手册的偏倚风险评估工具独立对纳入文献进行质量评价，评价内容具体包括：1）随机序列是否生成；2）随机分配是否隐藏；3）是否对患者和研究者实施盲法；4）是否对结果评价者实施盲法；5）结果数据是否完整；6）是否存在选择性报告研究结果；7）其他偏倚。在这一过程中遇到的分歧通过与第3位评价人员讨论解决。

1.6 统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析，Meta分析检验水准采用α=0.05。计数资料计算危险度（RR）作为效应分析统计量，连续性数据资料计算标准化均数差（SMD），并提供95%置信区间（confidence intervals,CI）。本研究采用P值和I2统计量检验纳入研究的异质性，规定P＜0.1或I2＞50%表示研究间存在显著异质性，采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。本研究对纳入文献不少于10篇的适应证使用漏斗图对潜在的发表偏倚进行分析。

1.7 成本确认

本研究限于成本数据的可获得性，仅考虑直接医疗成本中的药品成本。药品成本均来源于药智网，药品用法用量来源于纳入文献中临床试验的用法用量。成本数据及来源见表1。

表1 药品成本数据来源

1.8 成本-效益分析

成本-效益分析是通过比较项目的全部成本和效益来评估项目价值的一种方法，成本-效益分析作为一种经济决策方法，将成本费用分析法运用于政府部门的计划决策之中，以寻求在投资决策上如何以最小的成本获得最大的收益。根据不同治疗方案对患者住院时间的不同影响，结合我国人均GDP数据及我国日均住院费用来估算患者使用四磨汤口服液可获得的潜在收益[8]。

1.9 敏感性分析

1.9.1 单因素敏感性分析 由于各种混杂因素的影响存在一定的不确定性，参数常较难准确地测量，相同药物在不同人群或不同医疗单位中的费用及效果也可能不同，因此必须采用敏感性分析[8]。因本研究中各方案疗程均小于1年，不考虑贴现率，仅变动成本参数，以分析其变动是否会影响结论的稳定性。

1.9.2 概率敏感性分析 对四磨汤口服液与多潘立酮混悬液治疗小儿功能性消化不良的总有效率指标参数按照假定分布进行10 000次蒙特卡洛抽样模拟。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

根据制定的检索策略在相关数据库进行检索，获得文献2 820篇，符合纳排标准的文献为18篇，其中小儿功能性消化不良12篇，早产儿喂养不耐受3篇，新生儿黄疸3篇。见图1。

磨削分析指的是分析煤矿机械零部件在磨损过程中的磨屑，分析机械失效的原因。由于煤矿工作受周围环境影响较大，且因工作条件的原因，难以搜集碎屑。而采用气动铁辅以及磁性法来收集，效果极佳。

图1 四磨汤口服液文献研究检索路径及结果

2.2 纳入文献的质量评价

对所有纳入Meta分析的研究文献进行偏倚风险评估，在分配隐藏、对患者和实验人员实施盲法、对结局评估者实施盲法、选择性报告、其他偏倚等5个条目中，所有纳入的研究文献均为不确定偏倚风险；在选择性报告条目中，所有纳入的研究文献均为低偏倚风险；在随机序列生存条目中，大多数研究文献为低偏倚风险，少数研究文献为不确定偏倚风险，极少数研究文献为高偏倚风险。见图2。

图2 纳入文献偏倚风险评价

2.3 纳入文献的基本特征

纳入18篇文献，包含患儿1 950例，其中试验组1 009例，对照组941例，患儿年龄为6 d至14岁。见表2。

表2 纳入文献的基本特征

2.4 有效性

四磨汤口服液组与对照组治疗小儿功能性消化不良共纳入12篇文献[7,9-19]，根据干预措施的不同进行亚组分析。Meta分析结果显示，与多潘立酮混悬液相比，四磨汤口服液治疗小儿功能性消化不良的总有效率更优[RR=1.22，95%CI（1.12～1.34），Z=4.58，P=0.000]；与乳酶生相比，四磨汤口服液治疗小儿功能性消化不良临床症状（腹胀）改善程度、临床症状（腹泻）改善程度、临床症状（哭闹）改善程度更大，组间差异有统计学意义（P＜0.05），症状（吐奶）改善程度组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见图3、表3。

图3 治疗小儿功能性消化不良的有效率Meta分析森林图

四磨汤口服液组与对照组治疗早产儿喂养不耐受共纳入3篇文献[20-22]，Meta分析结果显示，与常规治疗相比，四磨汤口服液联合常规治疗早产儿喂养不耐受的呕吐停止或缓解时间、住院时间更短，体重增长更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

四磨汤口服液组与对照组治疗新生儿黄疸共纳入3篇文献[23-25]，根据干预措施的不同进行亚组分析。Meta分析结果显示，与常规治疗联合茵栀黄口服液相比，四磨汤口服液联合常规治疗联合茵栀黄口服液治疗新生儿黄疸的总有效率更优[RR=1.19，95%CI（1.07～1.32），Z=3.22，P=0.001]，血清胆红素水平（治疗后）更小，外周血T淋巴细胞亚群水平（CD4+）更高，外周血T淋巴细胞亚群水平（CD4+/CD8+）更高，组间差异有统计学意义（P＜0.05）；外周血T淋巴细胞亚群水平（CD8+）组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 不同适应证其他指标的Meta分析结果

2.5 发表偏倚

小儿功能性消化不良适应证纳入文献为12篇，故基于小儿功能性消化不良总有效率的RR值对数及RR值对数的标准误分析文献的发表偏倚。漏斗图结果如图4所示，四磨汤口服液治疗小儿功能性消化不良各文献的分布基本对称，尚可认为文章发表性偏倚较小。

图4 治疗小儿功能性消化不良发表偏倚漏斗图

2.6 成本-效果分析

在治疗小儿功能性消化不良方面，成本-效果分析结果显示，四磨汤口服液的C/E为0.24元，多潘立酮混悬液为0.34元，四磨汤口服液更具有经济性；增量成本-效果结果显示，四磨汤口服液与多潘立酮混悬液相比总有效率的增量成本-效果比（ICER）值为-0.35元，即四磨汤口服液治疗小儿功能性消化不良的总有效率每增加一个单位（%），成本节约0.35元。

在治疗早产儿喂养不耐受方面，增量成本-效果结果显示，四磨汤口服液联合常规治疗与常规治疗相比呕吐停止或缓解时间、住院时间、体重增长的ICER值分别为-15.07元、-2.70元、2.40元，即四磨汤口服液联合常规治疗早产儿喂养不耐受的呕吐停止或缓解时间、住院时间每减少一个单位（d），成本分别增加15.07元、2.70元，体重增长每增加一个单位（g/d），成本增加2.40元。

在治疗新生儿黄疸方面，增量成本-效果结果显示，四磨汤口服液联合常规治疗联合茵栀黄口服液与常规治疗联合茵栀黄口服液相比总有效率的ICER值为1.70元，即四磨汤口服液联合常规治疗联合茵栀黄口服液治疗新生儿黄疸总有效率每增加一个单位（%），成本增加1.70元。见表4。

表4 成本-效果分析结果

2.7 成本-效益分析

纳入Meta分析的文献中有2篇文献[20,22]报道了四磨汤口服液组联合常规治疗与单独应用常规治疗治疗早产儿喂养不耐受的住院时间，结果显示，与单独应用常规治疗相比，四磨汤口服液联合常规治疗可有效缩短患者住院天数为6.47 d。2020年我国人均GDP为72 447元[26]。

四磨汤口服液联合常规治疗组获得的效益：1）间接收益：根据人力资本法计算误工的间接成本即为“健康时间的经济效益=该期间的单位工资×误工时间”，由此估算出应用四磨汤口服液联合常规治疗可节约的人均误工成本为“198.48×6.47=1 284.17元”。2）直接收益：由2020年我国日均住院费用为1 122.60元[27]可估算出应用四磨汤口服液联合常规治疗可节约的住院成本为“1 122.60×6.47=7 263.22”元。

成本-效益分析：1）间接效益：结合住院时间及成本，四磨汤口服液组增量效益-成本比（ΔB/ΔC）“1 284.17÷17.48=73.47＞1”，即每增加1元的治疗药品成本投入可获得73.47元的间接收益。2）直接效益：结合住院费用及成本，四磨汤口服液组增量效益-药品成本比（ΔB/ΔC）约为“7 263.22÷17.48=415.52＞1”，即每增加1元的治疗药品成本投入可获得415.52元的直接收益。见表5。

表5 成本-效益分析结果(元)

2.8 敏感性分析

2.8.1 单因素敏感性分析 本研究将药品价格向下波动10%，保持其他指标不变，进行敏感性分析，敏感性分析结果与成本-效果分析结果保持一致。见表6。

表6 单因素敏感性分析结果（成本下调10%）

2.8.2 概率敏感性分析 四磨汤口服液与多潘立酮混悬液基于总有效率相比，当患者意愿支付小于200元时，多潘立酮混悬液具有成本-效果优势概率为100%；而当患者意愿支付大于400元时，四磨汤口服液具有成本-效果优势概率为100%，四磨汤口服液更具有经济性。见图5。

图5 四磨汤口服液与多潘立酮混悬液比较的概率敏感性分析结果

3 讨论

近年来，我国小儿功能性消化不良患病率高达27%，且有逐年增高的趋势，该病病程较长，具有可持续、病情复杂以及反复发作等特点[28]，易造成小儿食欲减退、形体消瘦、抵抗力下降的症状。目前，临床上治疗小儿功能性消化不良多以促胃动力药为主[29]，但长时间用该类药物易产生腹痛、嗜睡以及皮疹等不良反应。对于早产儿喂养不耐受的治疗，临床常采用静脉营养以及胃管喂养供给能量的方法，但静脉营养及管饲常需维持一周左右或更长时间，长期缺乏吸吮训练患儿易出现胃排空延迟和胃肠动力障碍；新生儿黄疸的治疗主要措施为蓝光照射，该方法能够引起体内胆红素的结构和代谢途径发生改变从而降低血清胆红素水平，蓝光照射起效虽快，但疗效不甚理想，还易引发皮疹、发烧、腹泻等症状[30]。有研究表明，四磨汤口服液对小儿功能性消化不良、早产儿喂养不耐受和新生儿黄疸的治疗具有明显的优势，疗效显著，且愈后不易复发[31-33]。

本研究结果显示，治疗小儿功能性消化不良方面，四磨汤口服液与多潘立酮混悬液相比，治疗小儿功能性消化不良的总有效率更优，即四磨汤口服液总有效率每增加一个单位（%），成本节约0.35元优势；在治疗早产儿喂养不耐受方面，四磨汤口服液联合常规治疗较单独使用常规治疗，治疗早产儿喂养不耐受的呕吐停止或缓解时间、住院时间更短，体重增长更大，呕吐停止或缓解时间、住院时间每减少一天，成本分别增加15.07元、2.70元，即四磨汤口服液联合常规治疗组体重增长每增加一个单位（g/d），成本增加2.40元，四磨汤口服液联合常规治疗早产儿喂养不耐受与常规治疗相比可额外获得的总收益为8 547.39元；在治疗新生儿黄疸方面，四磨汤口服液联合常规治疗和茵栀黄口服液与常规治疗联合茵栀黄口服液相比，治疗新生儿黄疸总有效率更优，其总有效率每增加一个单位（%），成本常规治疗联合茵栀黄口服液增加1.70元。

综上所述，四磨汤口服液治疗小儿功能性消化不良、早产儿喂养不耐受、新生儿黄疸的疗效较优，且有经济学优势，敏感性分析也证实了结果的稳定性。临床医师可结合本研究结果，在证据、临床经验的基础上选择最佳的治疗方案，使卫生资源发挥出最大的价值，进一步减轻患儿的经济负担。本研究纳入临床文献普遍存在以下方法学问题，影响试验结果的可推广性。1）纳入的文献大部分未描述分配隐藏和盲法，对随机方法的描述不清晰，导致纳入研究的方法学评价质量不高。2）因部分主要结局指标纳入样本量较少，暂不能进行发表偏倚检查。3）因基于文献研究，本研究无法获取间接成本和隐性成本，仅考虑了直接医疗成本中的药品成本。在后期的研究中尚需进一步开展更高质量的RCT，进一步发掘其疗效和经济价值。