血必净注射液联合西药治疗重症肺炎患者的临床疗效

程显锋 白长川 穆晓静 李晓萌

肺炎是我国常见的肺部感染性疾病之一，在肺组织（细支气管、肺泡、间质等）中有明显的炎症反应。若患者肺部的局部炎症未得到及时有效的控制，则可迅速发展为重症肺炎[1]。研究显示，重症肺炎是全球导致患者死亡的高发感染性疾病之一，其病死率高达30%～50%，位居感染性疾病首位[2]。重症肺炎是一种进展性气道炎症反应，往往为多种菌株混合感染，受临床抗生素滥用的影响，病原体较为多元化及复杂化。其具有病情危重、病程较长、易反复发作及病死率高的特点，为急性呼吸窘迫综合征及呼吸衰竭的主要病因[3]。重症肺炎患者的感染不仅局限于肺部，往往波及全身，从而引起全身炎症反应综合征等疾病，严重危及患者生命安全。相关临床研究已表明，积极开展重症肺炎的前期诊断及规范治疗，可在一定程度上改善患者病情，防止并发症的发生，改善患者预后[4]。但由于此类患病群体多为老年人，而老年人本身合并基础疾病较多且免疫力低下，多种危险因素并存使常规的抗生素、呼吸支持等西医治疗通常难以达到预期效果，患者需在重症医学科中进行治疗，且预后较差，为社会带来沉重的医疗及经济负担[5]。目前，针对西医在重症肺炎治疗上的不足，中医亦进行了大量的探讨研究[6]。祖国传统医学多采用局部与整体、辨病与辨证相结合的理念，有包括汤药治疗、针刺、艾灸及中药熏蒸等多种治疗方法。临床发现中西医结合治疗重症肺炎临床疗效较佳，且药理学研究表明，中药具有显著提升机体免疫力及抗炎的作用，能够缓解病情、提高疗效、改善预后[7]。

中医认为，重症肺炎属肺病范畴，其病机为外邪犯肺化热生痰，浊壅肺脏则瘀血阻滞，最终导致肺失肃降[8]。血必净注射液是经现代工艺提纯的一种中成药制剂，以丹参、红花、赤芍、当归、川芎等中药的有效成分为主，具有疏通经络、活血化瘀、溃散毒邪之功，可有效抑制炎症因子释放，保护细胞膜，促进患者恢复，在感染引发的综合性炎症的治疗中具有显著疗效[9]。目前已有荟萃分析表明，血必净注射液治疗重症肺炎患者在抗感染、拮抗毒素、改善炎症反应、调节免疫及提高血氧饱和度等方面较单纯西医治疗有更大的优势[10]。本研究就血必净注射液联合西药治疗重症肺炎患者的临床疗效进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月至2021年5月于大连市中医医院重症病房治疗的150例热陷心包型重症肺炎患者作为研究对象。依据入组先后顺序编号，采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各75例。观察组男39例，女36例；平均年龄（74.37±9.54）岁；病程1～10 d，平均（5.21±2.84）d。对照组男40例，女35例；平均年龄（74.81±9.37）岁；病程1～10 d，平均（5.48±2.71）d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：依据2016年《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》[11]中重症肺炎的诊断标准可诊断。

中医诊断标准：依据2018年修正版《社区获得性肺炎中医诊疗指南》[12]中的重症肺炎诊断及分型标准。主症：咳嗽甚则喘息、气促，身热夜甚，心烦不寐，神志异常，舌红、绛，脉数、滑。次症：高热，大便干结，尿黄，脉细。舌脉：舌红甚至红绛，脉滑数或细数。主症≥4项，次症≥2项，结合舌脉确诊。

1.3 纳入、排除、脱落、剔除和中止标准

纳入标准：1）符合西医重症肺炎诊断标准；2）年龄≥65岁；3）符合中医热陷心包证的辨证标准；4）知晓研究内容并签署了知情同意书。

排除标准：1）严重肝、肾、心等重要器官功能衰竭；2）精神疾病；3）对血必净注射液过敏或严重过敏体质；4）妊娠或哺乳期；5）同时参加其他临床试验。

脱落、剔除和中止标准：1）治疗过程中不能坚持参加本试验，主动要求退出者；2）依从性差，未按规定方式进行治疗者按剔除处理；3）观察过程中病情恶化，需要及时干预者，按中止处理。

1.4 样本量计算

采用PASS 11统计软件，本研究为完全随机对照试验，前期参考相关临床研究[13]结果，预计观察组和对照组的中医治疗有效率分别为91%、72%，拟定统计显著性检验水平α=0.05（双侧），β=0.2，试验组与对照组样本量之比为1∶1，计算每组至少需要样本量为62例。考虑到临床试验过程中可能存在脱落病例，预计脱落率为20%，故扩大样本量，每组样本量为75例。

1.5 治疗方法

对照组：根据指南和个体病情给予常规西医治疗，如抗生素、化痰药、止咳药及扩张支气管等药物。观察组：患者在对照组基础上联合血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，国药准字Z20040033，规格：10 ml）治疗，取50 ml血必净注射液溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中，30～40 min静脉滴注完毕，2次/d。两组患者均治疗7 d。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 主症：咳嗽甚则喘息、气促，身热夜甚，心烦不寐，神志异常，舌红、绛，脉数、滑。次症：高热，大便干结，尿黄，脉细。赋分方法参照《中药新药临床研究指导原则》[14]，根据患者所表现出的临床症状严重程度，将各项症状分为正常、轻度、中度和重度，分别赋予主症0、3、6、9分，次症0、1、2、3分。将各项症状得分相加得出中医证候积分。

1.6.2 临床肺部感染评分（CPIS）[15]1）12 h体温平均值：36～38 ℃记0分，38～39 ℃记1分，＞39 ℃或＜36 ℃记2分；2）白细胞计数（WBC）：4×109～11×109/L记0分，11×109～17×109/L记1分，＜4×109/L或＞17×109/L记2分；3）20 h分泌物：无痰或量少者、中量或大量且非脓性者、中量或大量且脓性者，分别按0、1、2分记录；4）气体交换指数（PaO2/FiO2，kPa）：＞33者和＜33者分别按照0分、2分记录；5）X线胸片浸润影：无浸润影者、斑片状浸润影者、融合片状浸润影者，分别按0、1、2分记录。

1.6.3 一般症状情况 记录两组体温恢复及咳嗽缓解时间。

1.6.4 动脉血气分析指标 记录治疗前后血氧分压（PO2），采用雅培i-STAT300血气分析仪检测。

1.6.5 炎症反应指标 记录治疗前后降钙素原（PCT），采用免疫荧光定量法测定；C反应蛋白（CRP），采用荧光免疫层析法测定；WBC，采用sysmex全自动血液分析仪测定；白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子（TNF-α），均采用酶联免疫分析法测定。

1.6.6 凝血功能指标 检测两组治疗前后D-二聚体（D-D），采用STA-R凝血仪及配套试剂检测。

1.6.7 安全性评价 记录治疗期间的不良反应。

1.7 疗效判定标准

参考《中药新药临床研究指导原则》[14]：治愈，症状、体征基本或完全消失，中医证候积分改善≥95%；显效，症状、体征明显改善，中医证候积分改善≥70%；有效，症状、体征好转，中医证候积分改善≥30%；无效，症状、体征未改善或恶化，中医证候积分改善＜30%。证候积分改善率（%）=治疗前后积分之差/治疗前积分×100%；治疗有效率（%）=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.8 统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候疗效

治疗后，观察组中医证候治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者中医证候疗效比较

2.2 中医证候积分及CPIS

两组治疗后中医证候积分、CPIS较本组治疗前降低（P＜0.05），且观察组降低更显著（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分及CPIS比较(分,±s)

表2 两组患者治疗前后中医证候积分及CPIS比较(分,±s)

中医证候积分 CPIS 组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 75 24.84±4.7113.48±3.88 9.93±2.573.38±1.50观察组 75 24.59±4.85 9.23±3.29 9.20±2.461.27±0.74 t值 -0.320 -7.235 -1.777 -10.925 P值 0.749 0.000 0.078 0.000

2.3 治疗后体温恢复及咳嗽缓解时间

治疗后，观察组咳嗽、发热症状缓解时间均短于对照组（P＜0.05）。见表4。

表3 两组患者治疗后体温恢复及咳嗽缓解时间比较(d,±s)

表3 两组患者治疗后体温恢复及咳嗽缓解时间比较(d,±s)

组别 例数 体温恢复时间 咳嗽缓解时间对照组 75 4.75±0.70 7.18±1.91观察组 75 3.19±0.48 4.94±1.86 t值 -15.917 -7.276 P值 0.000 0.000

2.4 PCT、CRP、WBC、PO2、IL-6、IL-8

治疗后，两组PCT、CRP、WBC、IL-6及IL-8水平较本组治疗前明显降低（P＜0.05），PO2与本组治疗前比较明显升高（P＜0.05），与对照组相比，观察组改善更显著（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后PCT、CRP、WBC、PO2、IL-6、IL-8比较(±s)

表4 两组患者治疗前后PCT、CRP、WBC、PO2、IL-6、IL-8比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa

组别 例数 PCT(ng/ml) CRP(mg/L) WBC(×109/L) PO2(mmHg) IL-6(pg/ml) IL-8(pg/ml)对照组 75治疗前 2.65±0.85 107.02±9.75 20.60±5.41 54.35±8.52 158.04±31.56 326.57±79.45治疗后 0.57±0.10a 16.04±0.75a 8.86±0.53a 80.15±5.20a 64.73±18.81a 140.38±50.82a观察组 75治疗前 2.84±0.78 106.57±9.48 20.75±5.29 53.48±8.33 154.73±31.91 328.71±77.34治疗后 0.15±0.07ab 7.91±0.71ab 6.32±0.44ab 89.37±5.43ab 53.66±15.36ab 122.58±40.45ab

2.5 D-D及TNF-α

治疗后，两组D-D及TNF-α水平较本组治疗前明显降低（P＜0.05），与对照组相比，观察组改善更显著（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后D-D及TNF-α比较(±s)

表5 两组患者治疗前后D-D及TNF-α比较(±s)

D-D(μg/ml) TNF-α(mg/L)组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 75 3.62±0.53 0.84±0.22 50.95±5.2534.81±4.35观察组 75 3.45±0.57 0.49±0.19 51.43±5.4226.72±4.09 t值 -1.892 -10.427 0.551 0.689 P值 0.061 0.000 0.583 0.000

2.6 安全性评价

两组患者治疗期间均无不良反应发生。

3 讨论

重症肺炎是重症医学科高发的感染性疾病之一，其病因众多，医院获得性肺炎、社区获得性肺炎及呼吸机相关性肺炎等均可导致重症肺炎的发生并诱发严重并发症[16]。现代医学研究认为，重症肺炎病理生理改变是免疫反应使炎症细胞因子浸润肺部，严重影响内皮细胞功能，使凝血系统激活，血液黏稠度增加，造成肺内血管微血栓形成，导致肺内血流灌注不足，通气血流比例失调加重，病情恶化。炎症瀑布反应介导的内皮细胞功能障碍是肺组织以及全身脏器衰竭的主要原因[17]。

中医认为，外邪经由口鼻进入人体，首先侵犯至肺部，导致肺失宣肃，肺气无法正常发挥其通调水道的功能，从而引发为痰饮；痰浊郁久而化热，导致痰热互结，蕴积于肺，从而引起咳嗽咳痰、喘息气促、发热等肺炎症状[18]。因而，中医认为对于重症肺炎的治疗应注重热毒内蕴、瘀热闭肺、正气亏虚和血瘀痰阻等方面[19]。其中，重症肺炎是因炎症瀑布反应导致的肺内血管微血栓形成所致，活血化瘀法在其治疗中显得尤为重要[20]。

血必净注射液为当归、红花、赤芍、丹参和川芎等多种中药材的提取物，该中成药的活性成分有红花黄色素A、丹参素、芍药苷、川芎嗪及阿魏酸等[21]。其中，赤芍化瘀血之功较白芍更强，其可延长凝血酶原时间并降低高、低切变率下全血黏度及血浆黏度，从而减少血栓形成[22]。当归可补血活血，其成分中的多糖及其硫酸酯具有较强的抗凝血和止血作用[23]。丹参以及川芎具有活血化瘀之功，丹参可改善由盐酸肾上腺素及冰水刺激造成的大鼠急性微循环障碍并减轻肺损伤[24]；川芎中的有机酚酸类化合物可以显著改善血液流动性，抑制血小板聚集，调节血脂，预防血栓形成[25]。红花具有活血化瘀、通经活络的功效，其水提物红花黄色素可明显改善血管微循环及血液流变学特征[26]。上述五药合用，共奏通经活络、活血化瘀及解毒散结之功，使得患者经络得到有效疏通。现代药理学研究表明，血必净注射液能够明显抑制炎症因子释放，改善机体内皮细胞功能，有效降低内毒素水平，加快患者康复速度[27]。

重症肺炎患者病情危重且进展迅速，目前，依据患者的临床表现及相关检验检查结果可进行重症肺炎的明确诊断，但通常无法精准评估病情并给予治疗，故临床常结合CPIS等对肺部感染的严重程度进行量化分析。CPIS综合了临床表现，影像学及微生物学检测结果，包括体温、WBC、气管分泌物等一系列肺部感染相关指标，具有直观且简单易行的优势[28]。本试验结果显示，治疗后观察组CPIS和中医证候积分均低于对照组，发热和咳嗽症状缓解时间也显著缩短，提示血必净注射液联合西医常规治疗，可有效缓解重症肺炎患者临床症状，缩短病程，并改善预后。

重症肺炎的发病机制为炎症信号通路激活，体内促炎及抗炎反应失衡，以TNF-α、IL-8、IL-6、PCT及CRP等为主的促炎因子过度表达时，肺部炎症反应将会进一步扩大，使机体发生全身炎症反应[29]。D-D是反映机体凝血功能的重要指标之一，数值较高则反映机体处于纤维蛋白原溶解亢进和高凝状态，在炎症的发生发展中起着重要作用[30]。本试验结果表明，治疗后观察组各项炎症指标及D-D、PO2的改善均优于对照组，提示血必净注射液联合西药治疗重症肺炎患者安全性较高，并可通过抑制炎症因子的表达，有效减轻炎症反应，显著控制感染，还可在一定程度上改善凝血功能及血气分析指标。

综上所述，血必净注射液联合西药治疗重症肺炎临床疗效显著，可有效控制感染，减轻炎症损伤，提高患者血氧饱和度，缓解临床症状。但血必净注射液本身无法直接消灭病原微生物，需在及时、合理使用抗生素与支持治疗的基础上加用，才可有效发挥其功能作用。本试验尚存在不足之处，如临床观察时间偏短，未对临床症状和实验室指标进行长期动态观察，且为单中心试验，未来将会进一步设计更大规模、更严谨规范的临床研究予以验证。