金水宝胶囊联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的Meta分析和系统评价

李雪靖 郄素会 刘 洋

糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）指由糖尿病引起的慢性肾脏疾病，主要是由长期血糖升高导致血流动力学和代谢发生紊乱，是糖尿病患者中最常见和最严重的并发症之一[1]。血糖升高可使肾小球肥大、肾小球基膜增厚，进而发展为肾小球硬化[2]。近年来，糖尿病发病率逐年升高，预计到2045年我国糖尿病患者数量会达1.47亿例[3]。相关研究表明，DKD在各类型糖尿病中的发病率很高，其也是引起终末期肾脏疾病（end stage renal disease,ESRD）的主要原因之一[4]。

根据DKD的相关发病机制，目前的主要治疗方法是降低血糖、血脂、血压等，相关指南推荐的用药为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB）。但单一的血管紧张素类药物只能在一定程度上改善肾脏血流情况，并不能完全阻断DKD进展。金水宝胶囊的主要成分为发酵虫草菌粉，对肝脏和肾脏都有保护作用，可以降低尿蛋白，延缓肾衰竭进程。连心逸等[5]对金水宝胶囊联合ACEI类药物治疗DKD进行了系统分析，但目前对于金水宝联合ARB如厄贝沙坦治疗DKD还没有系统的研究。本研究就金水宝胶囊联合厄贝沙坦治疗DKD的随机对照研究进行系统评价，为临床应用提供循证支持。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库，筛选金水宝胶囊联合厄贝沙坦治疗DKD的随机对照试验（RCT）。以糖尿病肾病、肾病、肾功能不全、糖尿病肾脏病、微量蛋白尿、金水宝、厄贝沙坦、ARB、血管紧张素受体阻断剂等词组检索。检索方式为主题词和自由词检索。为防止遗漏文献，手动对检索到文献中的参考文献进行筛查，检索时间为数据库建立至2021年10月。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）RCT；2）研究对象：DKD成年患者；3）观察组是在常规治疗基础上使用金水宝胶囊联合厄贝沙坦，对照组为常规治疗或在常规治疗基础上加用厄贝沙坦；4）DKD符合美国肾脏病与透析患者生存质量指导（KDOQI）指南[6]或Mogensen糖尿病肾病分期标准[7]。

排除标准：1）非RCT（综述、个案研究、基础实验、专家评论等）；2）数据不完整文献；3）非金水宝胶囊联合厄贝沙坦片治疗DKD；4）DKD诊断标准模糊；5）非临床观察性研究。

1.3 文献筛选与数据提取

2名研究者按照文献入排标准独立筛选文献，通过题目和摘要剔除明显不相关研究，最终阅读全文确定纳入文献。2名研究者使用设计好的表格对数据资料进行提取，并由另外1名研究者进行复核与校对。数据资料包括纳入研究的基本信息（作者、发表年限、样本量、患者基本信息、干预措施等）、随机方法、结局指标（有效率、空腹血糖、血肌酐等），若在提取数据过程中出现分歧，则需要第3位研究者协商解决。

1.4 文献质量

通过Cochrane协作网推荐的标准，从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报道偏倚、其他偏倚等7个方面对纳入的RCT进行方法学质量偏倚风险评估。

1.5 数据分析

应用RevMan 5.4软件对提取数据进行分析。连续性变量以均数差（MD）和95%CI、二分类变量以风险比（RR）和95%CI表示合并效应量。文献间的异质性用χ2和I2检验进行分析，当P＞0.1且I2＜50%时，则表明各研究间异质性小，选用固定效应模型进行Meta分析；否则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选流程

通过数据库共检索到文献154篇，经EndNote软件剔除重复文献72篇，通过阅读全文后，共纳入文献12篇。文献具体筛选流程见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入文献基本特征

本研究共纳入文献12篇[8-19]，包括930例患者。报告的结局指标主要包括空腹血糖、血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白排泄率、总有效率。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

使用Cochrane协作网质量评价工具对纳入研究进行质量评价。其中4项研究使用了随机数字表法或随机抽签的方式进行分组，其他研究均未提及具体随机方法。纳入文献的方法学质量评价见图2。

图2 纳入文献质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 5篇文献报告了总有效率。样本量482例，其中观察组241例，对照组241例。各研究间无显著异质性（P=0.70，I2=0%），采用固定效应模型对结果进行分析。如图3所示，观察组与对照组比较差异有统计学意义（RR=1.19，95%CI[1.10～1.29]，P＜0.000 01）。

图3 金水宝胶囊联合厄贝沙坦治疗DKD总有效率森林图

2.4.2 血肌酐 10篇文献报告了血肌酐。共纳入患者770例。异质性检验结果显示，各研究间存在明显异质性（P＜0.000 1，I2=76%），采用随机效应模型。结果表明观察组血肌酐水平显著低于对照组，差异有统计学意义（MD=-13.61，95%CI[-17.51～-9.70]，P＜0.000 01）。见图4。

图4 金水宝胶囊联合厄贝沙坦治疗DKD血肌酐森林图

2.4.3 血尿素氮 7篇文献报告了血尿素氮。研究间存在较大异质性（P＜0.000 1，I2=79%），采用随机效应模型。由图5结果可知，观察组血尿素氮水平明显低于对照组，差异有统计学意义（MD=-1.36，95%CI[-1.78～-0.94]，P＜0.000 01）。

图5 金水宝胶囊联合厄贝沙坦治疗DKD血尿素氮森林图

2.4.4 尿微量白蛋白排泄率 5篇文献报告了尿微量白蛋白排泄率。由图6可知，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2=92%），故采用随机效应模型。观察组患者尿微量白蛋白排泄率低于对照组，差异有统计学意义（MD=-22.68，95%CI[-32.23～-13.13]，P＜0.000 01）。

图6 金水宝胶囊联合厄贝沙坦治疗DKD尿微量白蛋白排泄率森林图

2.4.5 空腹血糖 6篇文献报告了空腹血糖。研究间存在较大异质性（P＜0.000 01，I2=86%），故采用随机效应模型。结果表明观察组空腹血糖低于对照组，差异有统计学意义（MD=-0.75，95%CI[-1.12～-0.38]，P＜0.000 01）。见图7。

图7 金水宝胶囊联合厄贝沙坦治疗DKD空腹血糖森林图

2.5 发表偏倚分析

针对总有效率制作倒漏斗图，评估发表偏倚。结果表明，倒漏斗图对称性较好，提示可能不存在发表偏倚。见图8。

图8 金水宝胶囊联合厄贝沙坦治疗DKD的总有效率倒漏斗图

3 讨论

DKD的发病机制尚不明确，目前认为可能与自由基活性增加、肾血流动力学异常而致肾损伤等有关[20]。DKD可导致患者代谢紊乱，后期极有可能会发展为ESRD，这是导致糖尿病患者死亡的一个主要原因。20%～40%糖尿病患者会逐渐发展成为DKD患者，这类患者常伴有高血压、血脂异常、胰岛素分泌异常等，因此阻断病情进展极为重要[21]。

本研究结果显示，采用金水宝联合厄贝沙坦治疗DKD，患者总有效率、血肌酐、血尿素氮、尿微量白蛋白排泄率均优于对照组，且降低了空腹血糖水平。厄贝沙坦可改善肾脏血流动力学，减少尿蛋白的排泄。金水宝胶囊作为中药制剂，主要成分为发酵虫草菌粉，对肾脏具有修复作用。患者联合用药后，进一步增强对肾脏的保护作用，提高疗效。

本研究仍存在一定的局限性：1）纳入的文献均为中文文献，可能会存在区域偏倚；2）部分文献因数据不全而被剔除，可能会对结果有影响：3）纳入文献的随机方式参差不齐，且用药周期不统一，尚不确定是否对本研究结果有影响；4）研究间存在异质性，可能与研究的人群、DKD的诊断方式有关。为了能给临床提供有价值的参考，今后还需进行大规模RCT对本结果加以佐证。