2018—2019年某三级医院抗菌药物用药频度与病原菌耐药率的相关性

赵中成 施 洋 符长远 陈毅来 黄辉健*

感染性疾病曾对人类的健康和生命安全构成巨大威胁，但随着抗菌药物的发现与普及，人类获得了治疗和战胜感染性疾病的有效武器，无数生命被成功挽救，因而抗生素被公认为20世纪最伟大的发明之一[1]。然而，抗菌药物滥用现象引起的细菌耐药已严重影响感染性疾病的病死率，并给患者带来了沉重的经济负担，成为全球重大公共卫生问题。根据全国细菌耐药监测网（CARSS）2014—2019年数据显示，多数病原菌对于各类抗菌药物的耐药性虽呈下降趋势，但形势总体上仍不容乐观，部分细菌的耐药现象依旧严重[2]。有研究表明，药物的用量与细菌耐药性的发展具有密切联系，且各地区结果亦不同[3-4]。基于此，本研究就某三级医院抗菌药物使用与病原菌分离情况进行回顾性分析，并进一步探究该院主要检出病原菌耐药率与抗菌药物用药频度（DDDs）的相关性，为临床抗菌药物合理使用及管控提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

查询克拉玛依市人民医院医院信息系统（HIS）并调取2018年1月至2019年12月于该院住院治疗的患者抗菌药物使用情况，包括抗菌药物通用名、规格、剂型、使用数量。病原菌分离结果标本源自临床收集的痰液、尿液、血液、引流液、脓液等，细菌培养鉴定及药敏结果源自该院检验科出具的实验室检查报告。

1.2 方法

采用回顾性方法统计该院2018—2019抗菌药物年消耗量和病原菌培养鉴定及药敏结果。抗菌药物年消耗量以累积DDDs表示。抗菌药物DDDs计算公式为：抗菌药物年消耗量/限定日剂量（DDD），DDD参考世界卫生组织（WHO）推荐成人DDD，未收载药物DDD参照《新版药物学》（第17版）及药品说明书规定剂量确定，分别计算该药物的DDDs后，累加即得总DDDs。选取注射剂型抗菌药物进行排名，对DDDs排名前10位的药物进行评价。病原菌培养鉴定及药敏结果由双人共同完成录入，汇总各病原菌分离种类、数量，并计算构成比。此外，对革兰阳性和阴性主要病原菌的耐药率进行统计，考察抗菌药物DDDs与耐药率的关系。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件对抗菌药物DDDs与病原菌耐药率进行Pearson相关性分析，r＞0表示两者正相关，r＜0表示两者负相关。其中0≤|r|＜0.3为基本不相关，0.3≤|r|＜0.5为低度相关性，0.5≤|r|＜0.8为中度相关性，|r|≥0.8为高度相关性[5]。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗菌药物注射剂DDDs排名情况

2018—2019年抗菌药物注射剂使用以β-内酰胺类为主，其中包含头孢菌素类5种，分别为头孢呋辛、头孢替安、头孢硫脒、头孢曲松、头孢唑啉；酶抑制剂复合制剂3种：阿莫西林克拉维酸钾、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦；青霉素类一种：青霉素钠；头霉素类一种：头孢西丁。此外，喹诺酮类、氨基糖苷类、林可霉素类、硝基咪唑类抗菌药物亦位列排名前10位，但DDDs明显低于上述β-内酰胺类药物。见表1。

表1 2018—2019年抗菌药物注射剂DDDs排名前10位情况

2.2 临床分离病原菌分布情况

2018—2019年该院临床共分离病原菌1 125株，其中革兰阴性菌共检出722株，占64.1%；革兰阳性菌共检出403株，占35.9%。革兰阴性菌以肠杆菌目细菌检出数量较多，其中又以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为突出，分别检出277株和276株，占24.6%、24.5%；此外，还检出流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等其他革兰阴性菌169株，占15.0%。临床分离出革兰阳性菌主要为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，分别检出181株和36株，占16.1%、3.2%；其他革兰阳性菌共分离186株，占16.5%。见表2。

表2 2018—2019年临床病原菌分布情况

2.3 临床分离代表性病原菌耐药情况

基于该院临床常见病原菌分离情况，故以金黄色葡萄球菌为革兰阳性菌代表，以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌为革兰阴性菌代表，探究该院上述3种病原菌的耐药情况。结果显示，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）均对青霉素G呈现高度耐药，对于红霉素的耐药率也较高。两者对庆大霉素、环丙沙星、左氧氟沙星等抗菌药物较敏感，耐药率低。产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）阴性大肠埃希菌对氨苄西林、环丙沙星、左氧氟沙星等耐药率较高，而对头孢哌酮舒巴坦、头孢呋辛、氨曲南等药物表现出较高敏感度。产ESBL阳性大肠埃希菌则对于除头孢哌酮舒巴坦外的药物均呈现较高耐药性。产ESBLs阴性肺炎克雷伯菌对于试药均无耐药情况发生。然而，产ESBL阳性肺炎克雷伯菌对于不同种类抗菌药物均呈现较高耐药率，尤其对于酶抑制剂复合制剂。见表3～5。

表3 金黄色葡萄球菌对不同抗菌药物的耐药情况

表4 大肠埃希菌对不同抗菌药物的耐药情况

表5 肺炎克雷伯菌对不同抗菌药物的耐药情况

2.4 临床分离代表性病原菌与不同抗菌药物DDDs的相关性

2018—2019年，金黄色葡萄球菌耐药率与青霉素、红霉素的DDDs正相关（r=0.897、0.925，P＜0.05）；大肠埃希菌耐药率与头孢呋辛的DDDs正相关（r=0.931，P＜0.05），与头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦的DDDs负相关（r=-0.977、-0.954，P＜0.05）；肺炎克雷伯菌耐药率与头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林钠他唑巴坦的DDDs负相关（r=-0.919、-0.985，P＜0.05）。见表6。

表6 代表性病原菌与不同抗菌药物DDDs的相关性

3 讨论

耐药菌给人类带来的危害是多方面的，可导致患者住院时间延长，病死率增加，医疗费用增长；加大抗菌药物使用剂量，可增加药物不良反应发生风险，甚至引起二重感染；诱导人体内外环境变化，对人体健康形成新的挑战和威胁；在应对严重感染时，面临无药可用的境地[6]。因而，积极管控抗菌药物，促进其合理使用，避免多重耐药、泛耐药、全耐药的发生发展已成为目前医学界关注的焦点。

对该院2018—2019年DDDs排名前10位注射用抗菌药物进行分析，结果显示注射用抗菌药物以β-内酰胺类药物为主，且多为非限制级用药，这与临床药师积极开展抗菌药物合理应用宣教关系密切。一、二代头孢是围手术期预防用药的首选，患者有头孢菌素类药物过敏史或皮试呈阳性时，则可选择应用针对不同部位手术的预防用药克林霉素和氨基糖苷类[7]。值得注意的是，酶抑制剂复合制剂DDDs呈上升趋势，以头孢哌酮舒巴坦最为显著，分析原因如下：1）临床检出产ESBLs革兰阴性菌数量增多，应用碳青霉烯类特殊级抗菌药物需进行院内会诊，步骤较烦琐，同时也可能耽误患者最佳救治时机；2）头孢哌酮舒巴坦抗菌谱广，可覆盖厌氧菌，通常不需要联合用药，且给药频次一般为2次/d，一定程度上减轻了护理人员的工作负担；3）头孢哌酮舒巴坦为原研制剂，医师习惯性认可其临床疗效。总体而言，仅从抗菌药物DDDs单方面评价，该院抗菌药物应用基本合理。

2018—2019年该院临床分离病原菌排名前5位的分别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和鲍曼不动杆菌，与全国医院趋势一致[8]。大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌同属肠杆菌目，常见于呼吸系统、消化系统、泌尿系统、血液系统感染。金黄色葡萄球菌对人类具有致病性，能引起化脓性炎症、败血症、食物中毒、毒性休克综合征等疾病。流感嗜血杆菌大多为机会性感染细菌，可诱发化脓性感染等原发感染及流感、百日咳、结核病等继发性感染。鲍曼不动杆菌亦为条件致病菌，其专性需氧，有极强黏附能力，可致肺部感染、泌尿生殖系统感染、菌血症、脑膜炎等。目前，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）为超级细菌，其耐药性极强，对于常用抗菌药物耐药率均在90%以上，有些甚至达100%，因而引发了全世界医务工作者的密切关注[9]。庆幸的是，暂未发现该院检出CRE、CRPA、CRAB等菌株的报告，但仍需加强监管，合理使用抗菌药物。

甲氧西林的广泛应用导致了MRSA的出现，目前认为作用靶点的改变及药物与靶点的亲和力降低是MRSA的主要耐药机制。此外，质粒介导外排泵表达、细胞膜孔蛋白改变也是MRSA参与耐药的因素[10]。结果显示，该院MRSA对青霉素G、苯唑西林耐药率达100%，对红霉素也具有较高耐药性。而对于氨基糖苷类、喹诺酮类药物耐药率较低，提示上述药物可作为治疗MRSA感染的选择之一，但仍建议按照指南推荐选择糖肽类、噁唑烷酮类、环脂肽类或链阳霉素类抗菌药物治疗[11]。产ESBLs是肠杆菌科细菌最常见的耐药机制之一，该酶包含了TEM、SHV和CTX-M等耐药基因，可水解青霉素和头孢菌素，使其失活[12-13]。本研究结果表明，该院产ESBLs菌株对青霉素类、头孢菌素类和喹诺酮类耐药率较高，尤其是喹诺酮类药物，耐药率高达50%～80%，与该药物常年不合理滥用有关。酶抑制剂复合制剂则保持了对产ESBLs菌株良好的活性及较低的耐药率，然而大规模使用酶抑制剂复合制剂会带来新的耐药[14-15]，故临床药师应实时监控该类药物使用情况，严格把握其适应证及用药疗程。

通过探究该院临床分离代表性病原菌与不同抗菌药物DDDs的相关性发现，所得结果与该院临床分离病原菌耐药情况及药敏试验结果一致。细菌耐药率与抗菌药物的DDDs之间存在一定量化关系，但关系非常复杂且差异较大，这可能与细菌耐药机制多样、人种差异、医师用药习惯等多重因素有关。感染的控制不仅依靠抗菌药物的合理、规范使用，还需要多管齐下，如控制院内感染，重视无菌操作，加强环境监测等，这样才能遏制细菌耐药，有效防止“超级细菌”出现。

综上所述，该院抗菌药物使用情况基本合理，但临床上革兰阴性菌产ESBLs较为严重，建议选择与抗菌药物DDDs负相关的药物治疗，同时加强监管，以减少细菌耐药现象发生。