苦黄颗粒用于黄疸型病毒性肝炎的网状Meta分析及药物经济学评价

陆云飞 陆 伟 王雅俊 蒋 帆

湿热蕴结证所致黄疸型病毒性肝炎包含中西不同的疾病概念。病毒性肝炎属于西医疾病概念，湿热蕴结证属于中医疾病概念，而湿热蕴结证所致黄疸型病毒性肝炎属于两种疾病概念的交集。病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的肝脏炎症病变。病毒并不会直接损伤肝细胞，但其引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制[1]。黄疸多因湿热交蒸于肝胆，肝失疏泄，胆液不循肠道而外溢，浸淫肌肤，故见身目俱黄，脘腹胀闷、口苦纳呆、大便溏泄，湿热下注膀胱则小便色黄，治疗原则为清热利湿退黄。目前有关湿热蕴结证所致黄疸型病毒性肝炎经济负担的研究较少，但我国乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎发病率高于世界平均水平[1-2]，而湿热蕴结使得病毒性肝炎患者病情更为严重，给患者及其家庭带来较大的心理负担与经济压力，如何有效治疗湿热蕴结证所致黄疸型病毒性肝炎是一个关乎人民生命健康的重要议题。

目前已有一篇苦黄颗粒药物经济学研究[3]，但其仅比较了苦黄颗粒与甘草酸制剂的药物经济学差异，缺少与其他中成药的比较；且适应证为病毒性肝炎，并未考虑到凸显苦黄颗粒退黄的疗效。本研究将对苦黄颗粒用于黄疸型病毒性肝炎的经济性进行研究，为临床决策者提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

使用中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台等数据库检索从建库到2021年12月发表的期刊文献、学术论文。中文检索策略为在主题、题名、关键词、摘要中检索“苦黄”“茵栀黄”。根据数据库情况选择检索字段，检索不限语言。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）临床随机对照试验；2）患者被诊断为黄疸型肝炎；3）年龄12～80岁；4）干预措施为苦黄注射液、苦黄颗粒、茵栀黄注射液、茵栀黄颗粒、茵栀黄口服液、常规治疗，剂量不限，疗程为28 d、30 d；5）结果指标为临床有效率，通过中医证候积分或实验室检测指标评价临床有效率。

排除标准：1）重复发表文献；2）研究对象为重症患者、妊娠患者或合并其他并发症患者；3）内容缺失或无法获得全文的文献。

1.3 文献筛选及资料提取

将从各个数据库检索到的文献题目导入文献管理软件EndNote X9中，合并各数据库的检索结果，删除重复的文献。两名研究员独立浏览标题、摘要和全文，判断文献是否符合纳入标准。设计Excel资料提取表，将文献中的信息纳入其中。

1.4 统计学分析

参照Cochrance风险评估工具对纳入文献进行质量评价。网状Meta分析使用Stata 15.1软件实现。通过Stata 15.1软件调用network程序包进行数据的定量分析及各图形绘制。

1.5 药物经济学评价

1.5.1 成本-效果分析方法 设计本研究从支付方视角出发，采用成本-效果分析方法，考虑医疗干预带来的医疗资源消耗，及其同时带给患者的效益。成本的计算只考虑患者对医疗资源的消耗。因此，本研究只包括直接医疗成本，不包括直接非医疗成本、间接成本、隐性成本。

在成本-效果分析中，主要采用黄疸型病毒性肝炎患者的临床有效率作为效果指标比较不同治疗方案的经济性。将各组治疗方案按照临床有效率进行排序，计算相邻两组方案的增量效果，同时在假定其他间接成本、常规治疗方案成本一致的情况下，利用研究药物成本计算增量成本。将增量成本与增量效果相比，获得两组方案之间的增量成本-效果比（即ICER值）：

本研究参考其他药物经济学评价方法[4]，使用2020年中国人均国内生产总值（GDP）作为阈值，以每增加100%疗效多增加的治疗成本分析苦黄颗粒联合常规治疗方案的经济性。如果ICER小于等于阈值，则干预方案相对于对照方案更经济；如果ICER大于阈值，则对照方案相对于干预方案更经济。

1.5.2 敏感性分析方法 考虑到市场经济和国家医改政策的调整，药品价格可能会有所变化，同时各地区医疗服务项目价格也有所差异，参数的变动会造成研究结果的波动。因此本研究将可能影响研究结果的参数纳入敏感性分析，参数的浮动范围主要根据两种方式确定：若参数变化范围有真实世界来源，则直接采用真实世界数据；若参数变化范围无真实世界来源，则假定参数在基线值的10%上下浮动。

本研究对治疗方案的成本、相对危险度（Relative Risk, RR）值和疗程进行单因素敏感性分析和1 000次蒙特卡洛模拟的概率敏感性分析，并使用成本-效果可接受曲线展示概率敏感性分析结果。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过对3个数据库进行系统全面检索，共获取相关文献7 758篇，通过筛选，7 739篇文献因研究目的、对象、方法与本研究纳入标准不符而被排除，最终纳入19篇文献（表1、图1）。

表1 纳入文献特征

图1 文献筛选流程

2.2 疗效分析结果

本研究纳入的19篇文献，干预方案分别为苦黄颗粒联合常规治疗（下面简称苦黄颗粒）、苦黄注射液联合常规治疗（下面简称苦黄注射液）、茵栀黄口服液联合常规治疗（下面简称茵栀黄口服液）、茵栀黄颗粒联合常规治疗（下面简称茵栀黄颗粒）、茵栀黄注射液联合常规治疗（下面简称茵栀黄注射液）、常规治疗。由于缺少苦黄颗粒与茵栀黄口服液、茵栀黄颗粒临床头对头对照试验研究，因此纳入苦黄注射液、茵栀黄注射液、常规治疗作为桥梁进行间接比较（图2）。纳入研究患者观察时间为28 d、30 d，选择观察期间内患者的临床有效率。

通过临床有效率（患者症状缓解，实验室检查指标下降＞50%，或中医证候评分下降＞30%）进行网状Meta分析。通过Stata 15.1软件，以苦黄颗粒作为对照干预措施，结果显示苦黄颗粒与苦黄注射液（RR=1.01，95%CI：0.93～1.10）、苦黄颗粒与茵栀黄注射液（RR=0.92，95%CI：0.93～1.10）、苦黄颗粒与茵栀黄口服液（RR=0.88，95%CI：0.74～1.05）、苦黄颗粒与苦黄注射液（RR=0.86，95%CI：0.64～1.15）、苦黄颗粒与苦黄注射液（RR=0.72，95%CI：0.62～0.85）。苦黄颗粒与茵栀黄口服液、茵栀黄颗粒在临床有效率方面存在一定差异。见图2。

图2 临床有效率比较

已发表的文献中，缺乏对苦黄颗粒与茵栀黄口服液、茵栀黄颗粒的直接比较，因此无法对苦黄颗粒进行一致性检验，但存在苦黄注射液与茵栀黄注射液、茵栀黄口服液与茵栀黄注射液的直接比较。因此，借助Stata 15.1软件对苦黄注射液-茵栀黄注射液-常规治疗、茵栀黄口服液-茵栀黄注射液-常规治疗进行一致性检验。结果苦黄注射液-常规治疗-茵栀黄注射液的P值为0.055（＞0.05），常规治疗-茵栀黄注射液-茵栀黄口服液P值为0.152（＞0.05），并且以不一致性因子IF=0为标准，两种对比方案环均与之相交，以上数据均表明结果具有一致性。见表2和图3。此外，借助Stata 15.1软件对纳入文献进行漏斗图分析，结果显示文献存在一定的发表偏倚以及小样本效应。见图4。

表2 不一致性检测结果

图3 不一致性检测结果

图4 漏斗图结果

2.3 药物经济学评价结果

以研究人数为权重，加权计算苦黄颗粒方案的临床有效率为92.57%；以苦黄颗粒临床有效率为基础值与RR值相乘分别获得茵栀黄口服液临床有效率为81.46%、茵栀黄颗粒临床有效率为79.61%。同时，本研究从支付方视角出发，只考虑患者的直接医疗成本。不同治疗方案的成本差异仅体现在用药成本上。药品日成本见表3。

表3 药品日成本

2.3.1 基础分析结果 茵栀黄口服液对比茵栀黄颗粒疗效更低、成本更高，处于绝对劣势，因此无需计算增量成本-效果比（ICER）值讨论其经济性。采用2020年中国人均国内生产总值（GDP）作为意愿支付阈值（72 447元），苦黄颗粒对比茵栀黄口服液具有成本-效果优势。见表4。

表4 3种研究方案成本-效果比较

2.3.2 敏感性分析结果 单因素敏感分析中，ICER最大值为9 847元，为2020年中国人均GDP的0.14倍，苦黄颗粒治疗方案依然具有经济性，单因素敏感性分析结果表明基础分析结果较稳定。见图5。

图5 单因素敏感性分析结果

概率敏感性分析结果表明，所有的ICER值都分布在阈值线下，苦黄颗粒对比茵栀黄口服液具有成本-效果优势的概率为100%（图6）。

图6 概率敏感性分析结果

患者接受两种方案概率相同时，所对应的意愿支付阈值为2 745元小于中国2020年人均GDP。因此，成本可接受度分析表明，苦黄颗粒更具有经济性。见图7。

图7 成本可接受度分析

3 讨论

本研究旨在评价苦黄颗粒用于黄疸型病毒性肝炎的疗效和经济性，通过网状Meta分析和增量成本-效果分析，苦黄颗粒的疗效优于茵栀黄口服液、茵栀黄颗粒，具有经济性。

目前，我国流行的病毒性肝炎主要为乙型病毒性肝炎与丙型病毒性肝炎。根据《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[1]，全球估计有2.57亿例乙型肝炎病毒（HBV）感染者，其中我国所在的西太平洋地区和非洲地区占68%。目前，我国一般人群的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约为7 000万例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者为2 000万～3 000万例。根据《丙型肝炎防治指南（2019年版）》[2]，2015年全球7 100万人感染丙型肝炎病毒（HCV）。我国1～59岁人群丙型肝炎病毒抗体阳性率为0.43%，人群HCV感染者约560万，如果加上高危人群和高发地区的HCV感染者，估计约1 000万例。我国丙型病毒性肝炎患者住院费用为8 212.20元，城镇和农村丙型病毒性肝炎患者因病就医1次的住院费用分别占全年收入的34.52%、117.70%。2015年江苏省居民家庭平均年消费水平为91 877.8元，而治疗丙型病毒性肝炎传统疗法和新疗法的单个疗程价格分别为54 960元、57 810元，产生巨大的经济负担[2]。

由于目前病毒性肝炎现状和研究所需数据及资料可获得性的限制以及所检索文献的局限，本研究结果可能存在一定的局限性，具体如下：1）由于苦黄颗粒、茵栀黄颗粒、茵栀黄口服液没有头对头的临床研究，因此本研究将常规治疗、苦黄注射液、茵栀黄注射液作为间接比较臂进行间接比较。严格设计随机对照试验的直接比较或称为头对头比较的系统评价，已被公认为是评价干预措施疗效的最高级别证据，而通过其他研究臂进行间接比较的结果证据可能会破坏了随机特性，最终导致结果出现偏倚[24]。本研究使用的各治疗方案效果数据来自不同的临床试验和研究文献结果，难以保证本研究纳入的治疗方案所针对的患者人群基线可比，其研究目的、研究样本和研究方法可能存在一定差异。2）本研究仅考虑目前治疗药物价格水平及常规变动范围。药品价格受政策影响较大，药品价格的变动可能会影响研究的评价结果，本研究暂未考虑国家政策影响造成的药品价格大幅变动，仅考虑在目前政策和市场环境下药品价格水平以及预期可能的变动范围，评价结果具有时限性。3）患者疾病进展后接受后续治疗的成本可能与实际治疗成本存在差异。病毒性肝炎治疗较为复杂，个体差异性较大，相关成本难以测算。本研究结合临床调研结果，计算主要治疗方案的成本均值作为药品的治疗成本，然而，不同治疗方案的患者在疾病进展后接受的后续治疗可能不同，与实际治疗情况存在差别，可能影响研究结果的准确性。

综上所述，苦黄颗粒联合常规方案治疗黄疸型病毒性肝炎疗效、安全性较好，与茵栀黄口服液联合常规治疗、茵栀黄颗粒联合常规治疗相比，更具成本-效果。由于纳入文献的质量欠佳，因此，上述结论仍需开展多中心、大样本和高质量的研究进一步验证。