宫颈癌机会性筛查策略的经济学评价

茅艺伟 卢宪中 魏丽惠 陈 文

宫颈癌机会性筛查策略的经济学评价

茅艺伟1卢宪中1魏丽惠2陈 文3

目的 从卫生经济学角度对医院宫颈癌机会性筛查采用的不同策略进行评估，比较各种策略的筛查效果和疾病管理成本，为优选筛查策略提供科学依据。方法 建立Markov模型，模拟100 000名30～65岁的妇女自愿接受两轮宫颈癌筛查，从医疗体系角度测算各种机会性筛查策略的成本和效果，纳入考虑的三种筛查策略包括HPV联合细胞学检测初筛策略、联合检测初筛结合CINtec PLUS分流策略和HPV基因分型联合细胞学检测初筛结合CINtec PLUS分流策略。结果 与HPV联合细胞学检测初筛策略相比，引入CINtec PLUS分流策略以略高的例均成本发现更多CIN2及以上病变，并可降低年宫颈癌发病数和死亡数。在联合检测初筛中进行16/18分型并同时引入CINtec PLUS分流可发现最多CIN2及以上病变，年宫颈癌发病数及死亡数均最少，且每发现1例CIN2及以上病变的费用最低。结论 在总预算可承受条件下，HPV基因分型联合细胞学初筛结合CINtec PLUS分流方案可视为最佳方案。

宫颈癌筛查；联合检测；CINtec PLUS；HPV16/18分型；经济学评价

宫颈癌是在全球女性排名第四位的常见恶性肿瘤，85%宫颈癌发生于发展中国家[1]。据《2012中国肿瘤登记年报》统计，2009年中国女性宫颈癌发病率为12.96/100 000，在恶性肿瘤排名中居第七，且呈逐年上升趋势。

当前的宫颈癌筛查主要采用巴氏涂片（PAP），检测是否有宫颈细胞变异，巴氏涂片需由经验丰富及技术水平极高的实验室人员进行操作和解读，以确保其准确性。因此，在某些不发达的国家和地区，尽管细胞学筛查的覆盖率不低，但宫颈癌发病及死亡率仍居高不下，甚至发病率较快上升[2]。随着技术发展，液基细胞学检测（TCT）成为宫颈癌筛查的常用方法，TCT的特异性高，但灵敏性稍显不足[3]。宫颈癌病因人类乳头状瘤病毒（HPV）的发现及分型为宫颈癌筛查提供了一个新途径，能检测14种高危基因型HPV，同时对16/18基因单独分型的COBAS HPV检验产品效能已在大规模的ATHENA（Addressing THE Need for Advance HPV Diagnostics）临床研究中得到验证[4]。最新的CINtecⓇPLUS（p16/Ki-67细胞学双染检测）技术可对HPV阳性的患者进行风险分层，CINtecⓇPLUS阳性患者在3年内进展为宫颈癌前病变（CIN3）+的风险远高于阴性患者[5]。如双染阳性，强烈提示宫颈上皮内瘤变（CIN2）+病变，需立即进行阴道镜检查；如双染阴性可随访1年后复查，显著降低阴道镜转诊率，减少患者不必要的检查与治疗，有助于减少过度诊断，提高宫颈癌前病变检出率，实现提早干预[3]。

目前，发展中国家由于财力缺乏、认知不足、基层医疗技术薄弱等原因难以较好地大规模实施系统的政府筛查方案。机会性筛查（opportunistic screening, OS）是将日常的医疗服务与目标疾病患者的筛查相结合，在患者就医或体检过程中进行目标疾病筛查的一种被动性筛查，其优点是无需额外检查、只增加少量花费、被检查人群的顺应性好。因此，OS是目前发展中国家进行宫颈癌筛查的有效且可行的方法[6]。

不同的宫颈癌筛查方法及组合会发生不同的费用支出，并产生不同的疾病防治效果。选择合理的、高性价比的筛查策略，可以用最少的资金投入，获得最大的筛查效能，最大程度抑制宫颈癌的发生、发展，减少总体医疗费用。本研究在文献回顾、现有数据开发和建模分析的基础上，测算多种联合筛查策略在人群中的成本和效果，以期从卫生经济学角度为选择合理的宫颈癌筛查策略提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 筛查策略 美国癌症协会（ACS）、美国宫颈病理及阴道镜协会（ASCCP）和美国临床病理学会（ASCP）于2012年发布的宫颈癌筛查指南[7]中，建议30～65岁女性每5年接受巴氏涂片和高风险HPV联合检测，并将其作为首选方案。检测结果中，若高风险HPV基因检测为阴性，则5年内无需再接受筛查；若细胞学检测为阴性，HPV基因检测为阳性，则需要每年重复进行联合检测。若重复联合检测的结果显示细胞学阴性、HPV阴性，则每3年进行重复联合检测即可；若重复联合检测的结果不明确或HPV呈阳性，则需要进一步接受阴道镜检查。指南还强调，HPV16或18检测阳性的女性，即使细胞学检测显示正常，也需接受阴道镜检查。

本研究纳入考察的OS策略分为三类（图1）：HPV联合细胞学检测初筛策略（C0）、联合检测初筛结合CINtec PLUS分流策略（C1）和HPV基因分型联合细胞学检测初筛结合CINtec PLUS分流策略（C2）。

图1 宫颈癌筛查策略

1.2 研究模型 本研究建立多状态的 Markov模型（图2），模拟3组100 000名30～65岁女性分别采用 3种筛查策略自愿接受两轮筛查情况下宫颈癌疾病的发生、发展或恢复。设定筛查初始年龄为30岁是基于世界卫生组织颁布的《子宫颈癌综合防治基本实践指南》（下称《指南》）推荐的筛查初始年龄[8]。同时《指南》建议，妇女在65岁以后可以停止筛查。有关模型的其他假设如表1所列。

图2 Markov模型构建

表1 模型假设

1.3 数据来源 本研究检索了 Pubmed、Web of science、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台等数据库，查找与宫颈癌筛查/诊断和治疗相关的文献。筛查策略中所含的各种检测/检查技术方法如细胞学检测、CINtec PLUS检测、HPV检测和HPV16/18分型检测对于发现CIN2及以上病变的灵敏性和特异性见表2。

表2 各种检测方法对CIN2的灵敏性和特异性[8-10](%)

本研究仅考虑直接费用，其中筛查/诊断费用包括门诊、细胞学检测、HPV检测、CINtec PLUS检测、阴道镜检查和活检等，采用2015年北京、上海和广州医疗服务平均收费；CIN2/3及宫颈癌治疗费用来源于文献[9]（表3）。

表3 成本数据(元)

1.4 结果分析 本研究选用的筛查效果指标包括CIN2检出率、宫颈癌年发病数、宫颈癌年死亡数，费用指标包括年人均总费用和每发现1例CIN2及以上病变的费用。

2 结果

2.1 筛查效果 与 HPV联合细胞学检测初筛策略（C0）相比，引入CINtec PLUS分流的筛查策略（C1）CIN2及以上病变检出率更高，年宫颈癌发病数和死亡数更少。HPV基因分型联合细胞学检测初筛结合CINtec PLUS分流策略（C2）的CIN2及以上病变的检出率最高，年宫颈癌发病数和死亡数均最少（表4）。

表4 筛查效果比较（每100 000人）

2.2 预算影响 从年人均总费用来看，三种筛查策略中C0最低，C2最高，但仅相差4.72元，而且C2每发现1例CIN2及以上病变年费用最低（表5）。

表5 预算影响比较

3 结论

CIN是与宫颈癌密切相关的一组癌前病变，约20%的CIN2病会发展为原位癌[10]。宫颈癌筛查策略如果有较高的CIN2检出率，并且多数病变能得到及时和有效的治疗，这将大量减少晚期病例，从而提高 5年生存率、降低死亡率。总体来说，CIN检出率对于疾病管理具有重要意义。

与 HPV联合细胞学检测初筛策略相比，引入CINtec PLUS分流策略可以略高的例均成本发现更多CIN2及以上病变，并能降低年宫颈癌发病数和死亡数。在联合检测初筛中进行16/18分型，同时引入CINtec PLUS分流策略发现最多CIN2及以上病变，年宫颈癌发病数及死亡数均最少，且每发现 1例CIN2及以上病变的费用最低。在总预算可承受条件下，HPV基因分型联合细胞学筛查结合CINtec PLUS分流方案可视为最佳方案。

本研究纳入妇女自愿到医院进行宫颈癌筛查的三种联合筛查策略，包含了HPV检测、液基细胞学检测、HPV基因分型检测和CINtec PLUS细胞学检测，其中CINtec PLUS细胞学检测有助于减少过度诊断，提高宫颈癌前病变的检出率，从而实现早期干预，是宫颈癌分流检测的新技术。国内已发表的有关宫颈癌机会性筛查的经济学评价文献均局限于液基细胞学、HPV检测等单独筛查策略或联合筛查策略，目前还未发现有研究纳入CINtec PLUS细胞学检测，本研究填补了此项研究空白。

本研究所建立的模型是妇女进行宫颈癌筛查过程的抽象和概况，与真实情况可能有所不同。模型仅纳入了直接医疗成本，未考虑直接非医疗成本和生产力损失，因此结果可能存在一定的片面性。此外，研究未对可能影响结果的因素进行敏感性分析，无法确定结果的不稳定性。本研究系宫颈癌筛查模型研究的初步尝试，上述的局限性将在今后的研究中进一步探索。

[1]GLOBOCAN 2012,Estimated Incidence,Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 [EB/OL].http://globocan.iarc.fr.2013-12-12/2016-12-22.

[2]赵宇倩.适合中国不同资源地区的宫颈癌筛查技术及阴道镜检查中组织学活检的探讨[D].北京:北京协和医学院,2016.

[3]Ikenberg H,Bergeron C,Schmidt D,et al.Screening for cervical cancer precursors with p16/Ki-67 dual-stained cytology:results of the PALMS study[J].J Nati Cancer Inst,2013,105(20):1550-1557.

[4]Wright TC Jr,Stoler MH,Behrens CM,et al.The ATHENA human papillomavirus study:design,methods,and baseline results[J].Am J Obstet Gynecol,2012,206(1):46.e1-46.e11.

[5]Wentzensen N,Schwartz L,Zuna RE,et al,Performance of p16/ Ki-67 Immunostaining to Detect Cervical Cancer Precursors in a Colposcopy Referral Population[J].Clin Cancer Res,2012,18(15): 4154–62.

[6]刘霞,张淑兰,吉耀华.人乳头瘤病毒分型检测在宫颈癌机会性筛查中的应用[J].广东医学,2009,30(10):1494-1497.

[7]Saslow D,Solomon D,Lawson HW,et al.American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer[J].American Journal of Clinical Pathology,2012,137(4):516-42.

[8]世界卫生组织.子宫颈癌综合防治基本实践指南[M].北京:北京大学医学出版社,2008.

[9]Liu YJ,Zhang Q,Hu SY,et al.Effect of vaccination age on costeffectiveness of human papillomavirus vaccination against cervical cancer in China[J].BMC Cancer,2016 Feb 26,16(1):164.

[10]闫菊娥,廖胜敏,王丹.陕西省农村妇女宫颈癌检查成本效果分析[J].中国卫生事业管理,2015,32(2):138-141.

Economic Evaluation of Cervical Cancer Opportunistic Screening Strategies

Mao Yiwei Lu Xianzhong Wei Lihui Chen Wen

Objective The aim of this study was to evaluate the strategies for opportunistic cervical cancer screening in hospitals from the perspective of health economics and provide scientific evidence for selecting the optimal strategy through comparing the screening effectiveness and disease management cost of different strategies.Methods A Markov cohort model was developed to simulate 2 cycle cervical cancer screening in 100,000 volunteer women aged from 30 to 65.The cost and effectiveness of different strategies were calculated from the perspective of China’s healthcare system.Three strategies were compared,including co-testing of HPV & cytology,co-testing of HPV & cytology with reflex to CINtec PLUS,and co-testing of HPV 16/18 genotyping & cytology with reflex to CINtec PLUS. Results Compared with co-testing of HPV & cytology strategy,more CIN2+ cases could be detected with less annual incidence and mortalities of cervical cancers at slightly high cost per cases of CIN2+ detected when adopting co-testing of HPV & cytology with reflex to CINtec PLUS strategy.Co-testing of HPV 16/18 genotyping& cytology with reflex to CINtec PLUS could find the most CIN2+ cases and cause the least annual incidence and mortalities of cervical cancers with the least cost per CIN2+ case.Conclusions In general,co-testing of HPV 16/18 genotyping & cytology with reflex to CINtec PLUS strategy is the optimal strategy with the best screening effectiveness if the total budget could be affordable.

Cervical cancer screening;Co-testing;HPV 16/18;Economic evaluation

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.10.002

1罗氏诊断产品（上海）有限公司，上海 200335

2北京大学人民医院妇产科，北京 100044

3复旦大学公共卫生学院，上海 200032

茅艺伟(1989-)，硕士学位。主要研究方向：卫生技术评估。E-mail：claire.mao@roche.com

陈文，E-mail：wenchen@fudan.edu.cn