他氟前列素和拉坦前列素治疗原发性开角型青光眼临床试验研究综述

胡春阳韩 晟邢冬乐史录文

他氟前列素和拉坦前列素治疗原发性开角型青光眼临床试验研究综述

胡春阳1韩 晟2邢冬乐3史录文1

目的了解和介绍他氟前列素和拉坦前列素治疗原发性开角型青光眼国际临床试验的研究进展。方法全面检索英文数据库和中文数据库，包括PubMed、MDLIEN@OVID、EMBASE.com、CNKI、维普全文电子期刊、万方电子期刊，结合纳入与剔除标准，筛选文献进行比较分析。结果与结论最终筛选得到9篇英文文献。综合文献报道结果，0.0015%的他氟前列素治疗原发性开角型青光眼的临床疗效不劣于0.005%的拉坦前列素，且不含防腐剂的他氟前列素具有更优良的安全性和耐受性。

他氟前列素；拉坦前列素；原发性开角型青光眼；临床试验；综述

青光眼（Glaucoma）是一类危害人类健康的常见眼病，是当前致盲的主要原因之一。其特征性表现是视乳头凹陷性萎缩和视野的特征性缺损缩小。眼压升高为其主要的危险因素。眼内压力升高超过了眼内组织（主要是视网膜视神经所能承受的限度），给包括角膜、虹膜和晶状体眼内各组织，尤其是视神经视功能带来损害。如不采取有效的治疗措施，视野可能全部丧失终致失明。青光眼所致的失明，目前的医学技术水平尚无法使其逆转和恢复[1]。Quigley等[2]根据世界各地的流行病学研究资料，以联合国2020年世界人口推算，指出到2020年全世界青光眼人数将达到7960万，届时中国的青光眼患者将达到600万。

目前，治疗青光眼的药物类别主要包括前列腺素类药物、α1受体阻断剂、副交感神经激动剂、高渗透压药物、缩瞳剂、合剂等，前列腺素应用较多，因其降低开角型青光眼或高眼压患者眼内压（Intra ocular pressure, IOP）的效果，且和β-阻滞剂即α激动剂等其它药物相比，系统性不良事件较少[3]。他氟前列素是一种新型的合成前列腺素、氟代前列腺素（FP）受体激动剂和前列腺素受体结合相关[4]。拉坦前列素是临床用于治疗原发性开角型青光眼最为广泛的药物之一，因此他氟前列素的国际临床试验大多以其作为对照药物[5-13]。本文旨在综述他氟前列素国际临床试验的研究进展，进而为更进一步的研究打下坚实基础。

1 资料与方法

1.1 检索策略本研究全面检索了中英文数据库，英文数据库包括PubMed、MDLIEN@OVID、EMBASE.com，中文数据库包括CNKI、维普全文电子期刊、万方电子期刊，并且制定了严格的检索方法。

1.1.1 英文数据库检索综合考虑英文文献覆盖的全面性、检索资源的可及性以及数据库的权威性，选择了如下数据库：PubMed、MDLIEN@OVID、EMBASE.com，这是当今国际上生物医学领域最具权威性的数据库，涵盖绝大部分生物医学文献。然后，经MeSH Search工具条确定检索词定为“Tafluprost”AND“Latanoprost”，文献发表时间截止到2012年9月30日，检索时间：2012年10月。

1.1.2 中文数据库检索本研究的中文文献检索涵盖了以下数据库：CNKI、维普全文电子期刊、万方电子期刊，具体检索方法为：“他氟前列素”并含“拉坦前列素”，检索文献的主题词，文献发表时间截止到2012年9月30日，检索时间：2012年10月。

1.2 文献纳入与剔除标准为了保证文献质量，提高文献综述结论的可信性，本研究制定了较为严格的入选剔除标准，包括：对比他氟前列素与拉坦前列素；临床试验；盲法；对照。剔除标准包括：重复文献；动物模型；临床前和生物有效性研究；描述性评价、评论、观点；作为会议摘要的文献，无详细描述的方法学介绍等。

2 结果

2.1 检索结果经过英文数据库检索，共得到132篇英文文献，其中PubMed：31篇；MDLIEN@OVID：30篇；EMBASE.com：71篇。中文数据库检索，没有命中的文献。将132篇命中文献纳入Endnote X6，基于题目、摘要或全文排除文献数量：123篇。其中，重复文献：62篇；临床前药理学研究：12篇；临床前药效学研究：10篇；临床前毒理学研究：8篇；非对比他氟和拉坦临床试验：7篇；苯扎氯铵研究：2篇；文献综述：15篇；评论性文章：7篇。进一步分析文献的数量：9篇，最终符合文献纳入标准9篇[5-13]。见图1。

图1 文献检索结果

2.2 研究对象9篇文献中有6项研究[5,8-9]针对青光眼患者，3项研究[6-7,10-13]针对健康成人。所报道的受试者数量总计1066例，其中青光眼患者966例，健康成年人100例。针对青光眼患者进行的临床试验目的主要是研究他氟前列素对于治疗原发性开角型青光眼的有效性，针对健康人的临床试验目的主要是研究其安全性、耐受性和体内药物动力学。所有研究在受试者选择上都制定了严格的纳入和排除标准：对于青光眼患者，纳入标准主要包括：年龄≥18岁，原发性开角型青光眼、囊膜性青光眼、剥脱型青光眼、高眼压患者（至少一只眼睛IOP为22～34mmHg），签署书面知情同意书并愿意遵守研究方案相关规定等。排除标准：尚未控制的系统性疾病患者；妊娠期、哺乳期或计划怀孕的女性，或没有采取任何避孕措施的生育期女性；之前参加过任何与他氟前列素相关的药物试验；半年内做过心血管、呼吸系统或眼部手术；已知对所研究的药物及其成分过敏；筛查时或研究期间使用隐形眼镜；使用前房角镜检查法，根据Schaffer分类，前房角小于2°等。对于健康受试者，纳入标准主要包括：身体健康，无明显眼科疾病。排除标准：患眼科疾病；怀疑对研究相关药物或成分过敏；不能够遵守研究方案；全身或局部使用对IOP有潜在影响的药物；在入选一周前使用了任何系统性眼科药物；有药物或酒精滥用史等。

2.3 研究方法文献报道的9项研究在方法学上可以分成两大类：一是他氟前列素与拉坦前列素平行分组试验，二是他氟前列素的转换治疗试验。前者是将纳入的受试者随机分成实验组和对照组，分别使用他氟前列素与拉坦前列素，对比疗效差异，共5篇文献[5-9]；后者则是筛选使用拉坦前列素或其它青光眼药物而无法耐受其不良反应的受试者，对其使用他氟前列素进行转换治疗，将其疗效与安全性数据与基线数据进行对比研究，共4篇文献[10-13]。在平行分组的5个临床试验中，有1个是活性对照、安慰剂对照Ⅰ期临床试验，有2个是随机、双盲、活性药物对照、平行分组、跨国多中心临床试验，分别为Ⅱ、Ⅲ期临床试验，有2个是在健康受试者上进行的小规模对照临床试验。转换治疗的4篇文献均是前瞻性临床试验，其中一篇是试验者单盲临床试验，还有一篇是非介入、观察性、开放、非随机的多中心临床试验，这4项研究的焦点是对比他氟前列素和拉坦前列素的安全性和耐受性。

2.4 研究结果

2.4.1 临床疗效Andrew Sutton等[5]进行了前列腺素类氟代前列素受体激动剂他氟前列素和拉坦前列素在健康男性上的安慰剂对照对比研究，这是一个探索性、Ⅰ期、活性对照、安慰剂对照研究，由49例18～45岁健康男性参与，随机分成了四组，分别接受0.0025%（n=13）和0.005%（n=11）的他氟前列素、0.005%拉坦前列素（n=12）和安慰剂（n=12）的治疗，每日一次，每次左右眼睛各一滴，疗程为一周。该研究的临床疗效指标是不同时间节点的平均眼压（IOP）变化值，结果是在多数时间点上，0.005%他氟前列素的IOP降低值显著大于安慰剂组，在数个节点上，＞0.005%拉坦前列素组，结论是0.005%他氟前列素相比于安慰剂以及0.005%拉坦前列素更能显著降低IOP。

Carlo E. Traverso等[6]对比了他氟前列素与拉坦前列素降眼压作用的稳定性和持续时间，这是一个随机、双盲、活性对照、平行分组、跨国多中心、Ⅱ期临床试验，由38例经过严格筛选的青光眼患者参与，随机分成两组，分别接受0.0015%他氟前列素（n=19）和0.005%（n=19）拉坦前列素治疗，经过一定的洗脱期后，每天给药一次，疗程6周。该研究的临床疗效指标是第42天和第43天IOP降低作用的程度（IOP较基线降低值）和持续时间，结果是两组IOP的最大降低值出现于第7天并维持到了42天，他氟组较基线变化均值是-9.7mmHg，拉坦组-8.8mmHg，组间整体差异是-9.7mmHg，结论是他氟前列素和拉坦前列素对IOP降低作用的程度、时间和稳定性的影响相似，即两者之间无显著差异。

Hannu Uusitalo等[7]进行了他氟前列素0.0015%对比拉坦前列素0.005%滴眼液用于开角型青光眼和眼高血压的有效性和安全性的研究，这是一项在8个国家49家研究中心实施的双盲、活性药物对照、平行分组、多国家多中心的Ⅲ期临床研究。该研究共有533例受试者，随机分为试验组和对照组，分别接受0.0015%他氟前列素和0.005%拉坦前列素，一日一次，疗程24个月。主要临床疗效指标为试验结束时两种药物相对于基线的IOP降低均值，结果在整个研究过程中两种药物都表现出了实质性的降IOP效应，在第24个月时他氟组IOP降低均值为-7.1mmHg，拉坦组-7.7mmHg，结论是ANOVA检验证实他氟前列素相比拉坦前列素具有非劣效性。

Hideki Mochizuki等[8]研究了他氟前列素和拉坦前列素在健康男性24h降眼压作用，这是一个前瞻性、随机、开放和活性对照试验，样本数27，测定基线眼压过后，每天在右眼使用一种药液，疗程7d，接着停用两周洗脱，再对其左眼使用另外一种药液，疗程7d。主要疗效指标是疗程第7天时眼压值以及其相对基线的眼压降低值，结果是他氟组从11.8mmHg降到了9.8mmHg（-1.9mmHg），拉坦组从11.5mmHg降到了9.7mmHg（-1.8mmHg），结论是认为两种药物的整体有效性没有显著性差异。

Ichiro Kawaguchi等[9]研究了拉坦前列素和其它三种前列素药物（他氟前列素、曲伏前列素、比马前列素）在健康成年人的双边治疗研究，这是一个前瞻性、单盲、随机临床试验，由24例受试者参加，一共进行了三组对照试验，每组试验间隔6周洗脱期，在每组试验内，两种药物随机在受试者左右眼使用，每日一次，疗程两周。临床疗效指标为第7天和第14天IOP相对于基线的平均降低值，结果是采用相关分析法分析了第7天和第14天他氟前列素和拉坦前列素对于每个受试者IOP降低值的相关性，结论是他氟前列素与拉坦前列素显著相关，认为两者对于降低IOP的有效性相似。

Stefano Ranno等[10]研究了由含防腐剂前列素类药物（拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素）转换为不含防腐剂他氟前列素对于青光眼患者IOP的改变，这是一个前瞻性临床试验，共89例已经用药3个月以上且无法耐受拉坦前列素、曲伏前列素或者比马前列素不良反应的青光眼患者参与，其中拉坦组29例。试验者严格测量了停药时受试者基线IOP数据，然后对89例患者使用他氟前列素，一日一次，疗程三个月。主要疗效指标是3个月后患者日平均IOP值水平，结果基线眼压为（16±2.1）mmHg，3个月治疗后眼压为（16.6±2.0）mmHg，结论是对于日各时间节点和日均眼压值水平，他氟前列素和拉坦前列素没有统计学差异。

Ingrida Januleviciene等[11]关于由拉坦前列素治疗的青光眼患者转换为他氟前列素治疗的泪膜渗透性、耐受性、眼内压影响的研究中，采用了前瞻性、试验者单盲方法，共30例无法耐受拉坦前列素患者入组。试验者严格测量了停药时受试者基线IOP数据，然后对患者使用他氟前列素，一日一次，疗程12周。疗效指标为停药时IOP值水平，结果基线眼压为（16.2±2.9）mmHg，他氟治疗2周（16.2±2.8）mmHg，6周（16.2±2.6）mmHg，12周（16.3±2.3）mmHg，结论是两者的眼压降低水平没有改变。

Anton Hommer等[12]研究了青光眼患者从含防腐剂前列素类药物转化为不含防腐剂的他氟前列素疗效安全性的改变，这是一个非介入、前瞻性、多中心、观察性、开放性研究，118例曾使用单药治疗（拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素）的患者入组，试验者严格测量了停药时受试者基线IOP数据，然后对患者使用他氟前列素，一日一次，疗程12周。疗效指标为停药时IOP值水平，结果拉坦前列素亚组（n=68）的基线眼压为（16.2±4.6）mmHg，他氟治疗后（14.8±3.1）mmHg，经过统计分析，结论认为两者降眼压效果存在显著性差异，他氟前列素显著优于拉坦前列素。

Hannu Uusitalo等[13]报道了局部青光眼用药从含防腐剂药物转化为不含防腐剂药物对于患者的影响，入组158例使用了拉坦前列素的患者，疗程12周，疗效指标为停药时IOP值水平，结果基线眼压为（6.8±2.5）mmHg，他氟治疗后（16.4±2.7）mmHg，统计分析认为两者无显著差异，结论是他氟前列素对于拉坦前列素保持了相同的IOP水平。

2.4.2 安全性他氟前列素和拉坦前列素治疗原发性开角型青光眼临床试验中报道的不良事件中，较为常见（发生率超过5%）的有结膜充血（体征）、眼充血（症状）、眼痛、眼刺激、睫毛生长、睫毛变色等，不常见（发生率小于5%）的不良事件有白内障、干眼症、眼部瘙痒症、眼睫毛增厚、眼睑水肿、虹膜色素沉着过度、视野缺失、异物感、畏光、浅表性点状角膜炎、心悸、咽干、头痛等。

Carlo E.Traverso等[6]和Hannu Uusitalo等[7]，认为他氟前列素和拉坦前列素对于青光眼治疗的安全性和耐受性良好，且两者无显著统计学差异。Hideki Mochizuki等[8]报道了他氟前列素在治疗时结膜充血相比拉坦前列素发生率较高，Andrew Sutton等[5]报道了0.0025%或0.005%他氟前列素治疗组中结膜充血和畏光更多见。Ingrida Januleviciene等[11]报道了不含防腐剂的他氟前列素比含防腐剂的拉坦前列素有着更好的耐受性，以及更低的泪膜渗透性。Anton Hommer等[12]报道了不含防腐剂的他氟前列素比含防腐剂的拉坦前列素显著减少了眼部不适症状和临床体征，特别是显著降低了充血症状的发生率。Hannu Uusitalo等[13]报道了不含防腐剂的他氟前列素比含防腐剂的拉坦前列素有着更好的耐受性和更少的不适症状和体征，并且显著提升了生活质量和患者满意度。

3 讨论

他氟前列素作为新型的合成前列腺素以及氟代前列腺素（FP）受体激动剂，所有临床试验[5-13]报道了其能够有效治疗原发性开角型青光眼，绝大多数研究报道了其与拉坦前列素相比具有非劣效性。在安全性和耐受性方面，所有文献[5-13]都报道了他氟前列素安全性和耐受性良好，一些文献报道了他氟前列素相比拉坦前列素结膜充血症状发生率更高，而另一些文献则报道了其相比于拉坦前列素有着更好的耐受性和更低的不良事件发生率，经过仔细分析文献，发现报道他氟前列素结膜充血症状发生率高的文献均研究的是含防腐剂的他氟前列素，而报道他氟前列素有更好耐受性的文献均使用的是不含防腐剂的他氟前列素。防腐剂苯扎氯铵BAK是当今眼科局部用药使用最广泛的化学物质，有文献报道[14-15]其对于眼球表面细胞和小梁网状组织细胞具有一定的损伤作用。因而综合文献报道结果，0.0015%他氟前列素与0.005%的拉坦前列素具有相当的临床疗效，且不含防腐剂的他氟前列素相比含防腐剂的拉坦前列素具有更好的安全性和耐受性。

4 结论

青光眼是一种引起社会各界广泛关注的疾病，确诊的患者须终生用药，他氟前列素作为一种新型的氟代前列素类新药，有望减轻青光眼患者的痛苦。综合文献报道结果，他氟前列素治疗原发性开角型青光眼的临床疗效不劣于拉坦前列素，不含防腐剂他氟前列素具有更优良的安全性和耐受性。当前，他氟前列素已经完成了国内Ⅲ期临床研究，一旦上市，将为青光眼治疗提供一种新的药物选择，也丰富了青光眼治疗的技术工具。

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A Review of Clinical Trials of Tafluprost versus Latanoprost for the Treatment of Primary Open-angle Glaucoma

Hu Chunyang Han Sheng Xing Dongle Shi Luwen

ObjectiveTo introduce international clinical trials’ progress on tafluprost’ s treatment for primary open-angle glaucoma compared with latanoprost.MethodsA comprehensive search for relevant literatures in both English and Chinese data bases,including PubMed、MDLIEN@OVID、EMBASE. com and CNKI、WANFANG data、VIP information, respectively, was conducted.Then strict standards for inclusion and exclusion were established to screen relevant literatures, with a contrast analysis followed.Results and Conclusion9 English literatures were included.With a comprehensive analysis of literatures, the conclusion comes to that clinical effectiveness there exists noninferiority of tafluprost to latanoprost over clinical effectiveness for primary open-angle glaucoma and that preservative-free tafluprost is better tolerated and safer than latanoprost.

Tafluprost; Latanoprost; Primary open-angle glaucoma; Clinical trials; Review

R775

A

1673-5846(2013)03-0009-05

1北京大学药学院，北京 100191

2北京大学公共卫生学院，北京 100191

3参天制药（中国）有限公司，江苏 215021