评价疫苗产品对成本-效果的长期影响的必要性探讨※——基于儿童七价肺炎结合疫苗的经济性评价

符一男刘国恩马爱霞

评价疫苗产品对成本-效果的长期影响的必要性探讨※
——基于儿童七价肺炎结合疫苗的经济性评价

符一男1刘国恩2马爱霞1

目的从长期研究视角出发，对将七价肺炎链球菌结合疫苗纳入免疫规划方案开展经济学分析，探讨对疫苗产品开展成本-效果分析时进行长期评价的重要性。方法从支付方的研究角度，构建Markov模型，结合北京市的成本数据和我国台湾地区健保局的流行病学数据，模拟在北京市将PCV7纳入免疫规划方案，实施10年后的成本效果进行研究。结果经过成本-效果分析得出，免疫规划方案实施10年期间，在北京市共避免6390人死亡、获得6393个QALYs，其中以2岁以下儿童和65岁以上老人受到的保护效果最显著。而且从长远来看，对全人群而言，方案实施10年使得总成本可节约7.14元/人。结论在进行疫苗类产品成本-效果分析时，关注其对成本、效果长期影响至关重要。

成本-效果分析；七价肺炎链球菌结合疫苗；长期评价

近年来，随着越来越紧缺的医疗卫生资源与人们逐渐增长的需求之间不可调和的矛盾日益突出，药物经济学中的成本-效果分析以其科学、严谨的研究方法已被广泛应用到经济评价诸多领域中。进行评价的对象也不仅局限于药品，其他医疗卫生产品如疫苗、医疗器械等都可以应用该分析方法。但值得注意的是，开展研究设计中，研究者必须根据研究对象的特点、干预手段的实际情况或疾病发展的特殊性对研究时限、研究方法和决策分析模型等进行调整和完善[1]。比如，疫苗对人群的保护作用包括两方面，一是疫苗对接种人群产生的直接保护作用，称为直接保护，人群接种疫苗后，体内的抗体达到一定水平后对疾病产生的直接免疫作用[2]；二是随着人群接种疫苗比例的升高，对未接种疫苗的人群能够产生保护作用，被称为间接保护[3]。这主要是由于人群中接种疫苗比例提高能减少疫苗的传播途径，而且这种保护作用效力是与整个人群的接种率成正比例增长的关系，当免疫计划实施数年后，人群中的接种率逐渐提升，其强大的间接保护作用会愈加明显。所以在进行疫苗、免疫规划方案的成本-效果分析时，如果仅对接种当年或免疫规划方案实施当年进行评价，势必会造成低估的影响。

七价肺炎球菌结合疫苗（Pneumococcal Conjugate 7-valent Vaccine, PCV7）对于肺炎链球菌性疾病（Pneumococal Diseases, PDs）具有显著的预防作用，Black等[4]研究表明，PCV7对2岁以下儿童所患的侵袭性肺炎链球菌疾病（IPD）有89.1%的保护作用，对肺炎有17.7%的保护作用，并能有效预防6.4%的中耳炎发病。而且也有研究表明PCV7对于中青年的PDs同样具有保护、预防作用[5]。

本文拟通过对PCV7免疫规划方案的成本-效果分析为例，说明关注其对成本和效果长期影响的重要性，为相关研究人员开展工作时提供参考。

1 方法

本研究从支付方角度出发，通过对北京市两家三甲医院的PDs患者住院和门诊病例进行回顾性分析，得出疫苗预防疾病的经济负担，进而结合我国台湾地区健保局流行病学数据及全球临床实验效果数据，通过构建Markov模型模拟，就PCV7是否纳入国家免疫计划进行成本-效果分析，以测量免疫规划对医疗成本、避免死亡人数、获得质量调整生命年的长期影响。

1.1 模型设计该Markov模型共模拟群6种主要的PDs疾病发展状态，其中包括肺链脑膜炎、肺链菌血症、肺炎（住院）、肺炎（门诊）、轻度中耳炎、中/重度的中耳炎。模型循环周期为1年，研究期限为10年。选取10年的研究年限有以下几点原因：一方面10年内由肺炎链球菌性肺炎所致疾病的发展已趋于稳定；另一方面可以作为调整和改进该项免疫规划政策的依据[6]；另外，还能够考察规划方案对人群长期影响的变化情况。图1中描述的是单个年龄组的Markov模型情况。圆圈中的文字代表不同的疾病状态，各个状态之间的箭头代表了Markov循环的方向。

本研究采用的实验组为实施免疫规划方案，针对适龄儿童（2岁以下）接种PCV7，接种率为85%；对照组不实施免疫规划方案。本研究将其细分为7个年龄段，包括2岁以下、2～4岁和5～17岁、18～34岁、35～49岁、50～64岁和65岁以上。北京市人群总数和各年龄段人群比例来自2011年北京市统计年鉴[7]。图2中描述的是实验组实施免疫规划方案的决策分析模型，其中每个年龄段下的“M”分别代表一个Markov循环过程。

图1 单个年龄段Markov模型

图2 实验组分年龄段的决策分析模型

本研究选取质量调整生命年（Quality Adjusted Life Years,QALYs）为效果指标。模拟的疾病状态中，肺炎球菌性脑膜炎通常会引起7%出现神经损伤，13%出现听力障碍。故模型的吸收态增加听力障碍和神经性损伤，根据综合文献研究结果，健康产出值分别为0.6和0.8[3]。

1.2 数据由于中国大陆目前还没有PDs相关疾病的上报系统，故本研究选取我国台湾地区健保局（Taiwan National Health Insurance Database）2002年至2007年PDs疾病上报系统中的统计数据。表1 a中列出2岁以下人群的6种疾病的发病率和病死率。

本研究选取的处理组假设PCV7的接种率为85%，此时疫苗已发挥群体免疫效果。故在处理组的非疫苗接种人群考虑疫苗的间接保护作用，在疫苗的接种人群同时考虑疫苗的直接和间接的保护作用。表1 c中给出2岁以下人群的PCV7的直接和间接保护率[3]。

另外有关PCV7所覆盖的血清型覆盖率、PCV7的直接保护率和间接保护率的含义可参考《七价肺炎链球菌结合疫苗预防肺炎链球菌性疾病的成本-效果分析》[8]一文，具体参数如表1 b和表1 c所示。

表1 2岁以下人群的流行病学、直接医疗成本、疫苗保护率和PCV7的血清型覆盖率统计表

1.3 成本数据本研究选取支付方的角度来计算PDs。其中仅包括直接医疗成本，主要包括疫苗接种成本、注射费、住院费、药费、检查费、治疗费、手术费、材料费和护理费。根据市场调查情况，PCV7的接种价格为860元/剂，按照常规免疫规划方案为适龄儿童注射4剂为标准，疫苗总接种成本为3440元/人；其它直接医疗成本数据来自北京儿童医院、北京大学人民医院。本研究采用回顾性的时间段连续病例整群抽样方法，在选定的医院中收集医院电子病历记录，于2010年1月1日至2010年12月31日入院治疗的所有PDs患者的疾病负担数据，共得到病例60750例。表1d列出的是北京市2岁以下儿童的直接医疗成本。

1.4 贴现率本研究对远期发生的成本数据采取3%的贴现率予以贴现计算，后文将对贴现率进行敏感性分析。

2 结果

本研究根据北京大学人民医院和北京儿童医院的成本数据和北京市人口数据，对免疫规划方案进行了成本-效果分析。通过Markov模型，模拟了7个年龄段、6种疾病状态、10年的疾病发展过程，以避免死亡人数和获得QALYs为主要产出指标，图3和图4报告了主要的分析结果，另外图5和图6分别描述了免疫规划方案对直接医疗成本和总成本的影响。

2.1 获得QALYs 由图3所示，免疫规划方案实施后获得的QALYs数据随时间推移呈持续增长的趋势。在方案实施第1年，共获得1706个QALYs，其中疫苗接种人群中2岁以下儿童获得的1487个QALYs，另外6个年龄段共获得219个QALYs。随后第2年，总人群所获得的QALYs为3338个，相比前一年增长了96%；随后2～5年，获得QALYs的增长速度逐渐下降，第3年相比第2年增长了近20%，第5年相比第4年增长超过13%；值得注意的是，随着规划方案实施时间的推移，人群中得到间接保护的比例越来越高，该疫苗对人群保护作用的增长趋势会趋于平缓，在第6～10年间，所获得QALYs数量的增长率大致维持在4%的水平。方案实施10年后，全人群累计能够获得QALYs数为6393个，其中以2岁以下儿童获益最大，累计可获得4392个QALYs。

图3 免疫规划方案实施后获得的QALYs

2.2 避免死亡人数由于疫苗的保护作用，人群中PDs疾病发病率大幅下降，避免了大量患者死亡。由图4可知，方案实施第1年，共避免1703人死亡，其中占比最高的是老人和儿童两个人群，避免了1486名2岁以下儿童和163名65岁以上老人。方案实施第2年，又避免了1632人死亡，其中包括1418名儿童和161名老人。避免死亡人数在方案实施第3年后继续保持增长，10年内累计避免死亡人数共有6390人，其中包括4392名2岁以下儿童和1494名65岁以上老人，其他人群中的PDs疾病发病率较低，共避免504人的死亡。

2.3 医疗成本由于疫苗的保护作用，使得PDs疾病发病率大幅下降，在避免大量人群死亡的同时也减少了由于治疗PDs疾病发生的医疗费用。图5描述的是2岁以下儿童和65岁以上老人医疗成本情况。方案实施第1年，对于这两个人群而言，人均医疗费用分别下降了135.34元和36.05元。方案实施第2年，2岁以下儿童避免医疗成本201.83元。图5可以看出，对于2岁以下儿童而言，累计减少的医疗成本呈逐年增长的趋势，但是增长率逐年下降，在第5至6年趋于平缓，这主要是因为2岁以下儿童的接种率较高，随着疫苗间接保护作用的发挥，5年后免疫水平已达到较高水平。另外，从65岁以上老人避免的医疗成本差可以看出，疫苗的间接保护作用逐年递增，方案实施10年后，老人人均避免了302.26元的医疗开支。

图4 免疫规划方案实施后避免死亡人数

图5 实施免疫规划方案降低的医疗成本

2.4 总成本图6描述的是免疫规划方案在全人群中对总成本的影响。从支付者的角度，该总成本包括疫苗的接种成本和PDs疾病的直接医疗成本。由图6可知，免疫规划方案需要在北京市适龄儿童中的接种率达到85%，总计需要为233240名2岁以下儿童进行疫苗接种，以3440元/人来计算，共需要花费80234.56万元；另一方面由于疫苗的保护作用也可以使得直接医疗成本下降，方案实施第1年，人均总成本需要增加33.92元，即支付方需要为每人多支付33.92元。但是，随着时间的推移，能够节约的医疗费用越来越多，而节约下的成本逐渐就可以弥补方案实施当年注射疫苗大量的投入。所以，从长期来看为了推行免疫规划方案而投入大量资金，不仅能够使人们的健康水平得到改善，对于支付方而言也能起到节约成本作用。方案实施10年间，该免疫规划方案共能节约总成本7.14元/人。

图6 免疫规划方案对总成本的影响

3 讨论

本研究通过构建Markov循环过程来模拟免疫规划方案实施多年内，对整个人群起到的保护效果。因为在该模型中设置依时间变化、依疾病发展路径变化而改变的参数，包括发病率、死亡率和疫苗的直接、间接保护率等，相比静态模型如决策树等，Markov模型中的动态参数能够更加精确的模拟疾病转归过程，使得研究结果更具有稳健性。

从上述分析结果可知，疫苗免疫规划方案的实施效果并不仅仅局限于实施规划当年，从长远来看，其产出效果呈逐年递增的趋势。如果在进行经济评价的过程中仅关注方案实施当年的效果，势必会造成低估，反而得出不准确的结论。

综上所述，在进行经济性评价的过程中必须根据研究问题的实际情况来选择合适的研究方法和恰当的研究时限，尤其是在模型分析案例中，应选择更为精确的数学模型对真实情况予以模拟，以保证研究结果的稳健、可靠。本研究从支付方的角度出发，从长远的研究视角分析了PCV7免疫规划方案的成本和效果。该规划方案不仅能够避免大量由于PDs疾病导致的死亡，也能够为支付方节约不小的成本开支。而且，目前本研究并未纳入对间接成本的考察，如果从全社会的研究角度出发，对免疫规划方案避免的早亡和减少生病住院天数所带来的避免生产力损失的综合分析、评价，实施免疫规划方案的优势将会更加显著。

参考文献

[1] 《中国药物经济学评价指南2011版》课题组.中国药物经济学评价指南[R].北京大学中国卫生经济研究中心,2011,3：51-56.

[2] Ho PL, Lam KF, Chow FK, et al. Serotype distribution and antimicrobial resistance patterns of nasopharyngeal and invasive Streptococcus pneumoniae isolates in Hong Kong children[J]. Vaccine, 2004,22(25-26)：3334-3339.

[3] GT Ray, CG Whitney, BH Fireman, et al. Cost-Effectiveness of Pneumococcal Conjugate Vaccine： Evidence from the first five years of use in the United States incorporating herd effects [J]. Pediatric Infectious Disease Journal, 2006,25(06)：494-501.

[4] Black S, Shinefield H, Fireman B, et al. Efficacy,safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children[J]. Pediatric Infectious Disease J, 2000,19(3)：187-195.

[5] Straetemans M, Sanders EA, Veenhoven RH, et al. Review of randomized controlled trials on pneumococcal vaccination for prevention of otitis media[J]. Pediatric Infectious Disease J, 2003,22 (6)：515-524.

[6] Shu-ling Hoshi, Masahide Kondo, Ichiro Okubo .Economic evaluation of vaccination programme of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine to the birth cohort in Japan[J]. Vaccine, 2012, 30(22)：3320-3328.

[7] 2011年北京统计年鉴.北京市统计局[EB/OL].(2011)[2012-8-29] http：//www.bjstats.gov.cn/nj/main/2011-tjnj/index.html.

[8] 符一男,刘国恩,朱琳,等.七价肺炎链球菌结合疫苗预防肺炎链球菌性疾病的成本-效果分析[J].中国卫生经济学,2013(1)：32.

The Importance of Long-term Perspective Evaluation of the Cost-effectiveness for Vaccine

Yinan Fu Gordon Liu Aixia Ma

ObjectiveThat the cost-effectiveness analysis of Pneumococcal Conjugate 7-value Vaccine provided evidences for the importance of long-term analysis.MethodsForm the payer’ s perspective; the study built the Markov model to imitate this programme’ s cost and outcome in 10 years accounting to cost data from Beijing’s hospital and epidemiological data which are got from China’s Taiwan regin Na-tional Health Insurance database.ResultsThis programme would avoid 6390 people die and gain 6393.33 QALYs in Beijing besides saving 7.14 yuan per people in 10 years.ConclusionThe long-term evaluation is very important and necessary in the cost-effectiveness analysis for vaccine.

Cost-effectiveness analysis; Pneumococcal Conjugate 7-Value Vaccine; Long-term perspective

R186

A

1673-5846(2013)03-0023-05

1中国药科大学国际医药商学院，南京 211198

2北京大学光华管理学院，中国卫生经济研究中心，北京 100871

中国药科大学基本科研业务费专项资金研究生项目（JKY2011107）

符一男，中国药科大学药物经济学专业硕士研究生，北京大学中国卫生经济研究中心研究助理；主要研究方向：药物经济学；邮箱：cpufuyinan@163.com。

马爱霞，中国药科大学国际医药商学院；电话：025-86185757，邮箱：ma86128@sina.com。