替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的药物经济学分析

何江江张崖冰高润霖申立军克拉斯•里克纳李 黎胡善联,5

替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的药物经济学分析

何江江1张崖冰2高润霖3申立军4克拉斯•里克纳4李 黎4胡善联1,5

目的利用模型估计方法评价中国ACS患者使用替格瑞洛与氯吡格雷相比的成本-效果。方法本研究总体研究设计、样本病例入组标准、样本病例数、临床医学中心数、参与国家数、给药方案、主要疗效和安全性指标均基于全球PLATO试验。利用PLATO试验数据和全球卫生经济学评价模型，收集本土的成本数据和外部资源数据，从短期决策树模型和长期Markov模型评价中国ACS患者使用替格瑞洛与氯吡格雷相比的成本-效果。结果基于替格瑞洛治疗ACS的长期Markov模型，与氯吡格雷治疗ACS相比，每延长1个QALY需增加的医疗费用为14094元；以2010年上海市人均GDP为标准，替格瑞洛的ICER远低于1倍人均GDP。结论从卫生服务提供者的角度考虑，在上海等经济状况较好的地区使用替格瑞洛治疗ACS具有较好的成本-效果。

替格瑞洛；急性冠脉综合征；药物经济学；模型法

急性冠脉综合征（ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死[AMI，包括ST段抬高（STEMI）或无ST段抬高（NSTEMI）]及不稳定性心绞痛（UA），占冠心病的50%以上。随着流行疾病的快速转型和主要危险因素发生率的升高，冠心病已成为我国主要死因之一，ACS住院患者数量骤增[1-3]。刘美娜等人的研究结果显示，中国冠心病健康生命年损失约14万人年(3.7人年/千人)[4]。基于2010年所有综合医院中30种监测疾病数据，AMI为内科疾病序列中平均住院医药费最高（30种监测疾病中第二位），冠状动脉旁路移植为外科监测疾病序列中平均住院医药费用最高（30种监测疾病中第一位）[5]。ACS对中国患者和社会的疾病负担都是沉重的，控制ACS初次事件和复发事件的高昂费用促使医保支付方尤为关注此类疾病。

ACS的疾病管理从UA、NSTEMI或STEMI的诊断开始，其后应考虑侵入性或非侵入性治疗，但长期口服抗血小板药物是ACS治疗的基础[6-8]。目前中国对ACS患者抗血小板治疗的临床治疗标准用药是氯吡格雷加阿司匹林（ASA）[9]。替格瑞洛是首个可逆结合的二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂，可有效改善ACS患者的预后，其适应症为预防ACS患者的动脉血栓事件。2006～2009年在43个国家的862个临床中心进行了比较替格瑞洛与氯吡格雷的“血小板抑制和患者后果结局研究”（PLATO，PLATelet inhibition and patient Outcomes study）[10]，研究结果显示替格瑞洛与氯吡格雷相比，能明显降低ACS患者心梗、卒中或心血管死亡组成的主要复合终点的发生率，而不增加主要出血事件。基于此，有必要在中国开展替格瑞洛治疗ACS的药物经济学分析，为我国政府部门（尤其定价部门和医疗保险管理机构）提供数据信息和决策参考。

1 资料与方法

1.1 试验研究设计

1.1.1 研究设计临床实验设计基于全球PLATO试验。采用随机、双盲、平行对照和多中心设计，以氯吡格雷为对照的临床试验。

1.1.2 样本纳入标准①STEMI或NSTEMI ACS指示事件；②患者必须因胸痛和可能为ACS住院并且指示事件最近的心脏缺血症状必须发生在随机化前24h内；③并证实休息时心脏缺血症状≥10min；④具有再次发生血栓事件的高危因素；⑤年龄≥18周岁，未孕；⑥自愿受试并签署知情同意书。

1.1.3 样本例数纳入了18624例ACS住院患者（替格瑞洛组为9333例，氯吡格雷组为9291例）。

1.1.4 给药方案与日治疗费用替格瑞洛组先接受替格瑞洛180mg负荷剂量，然后在服用阿司匹林的基础上接受1年替格瑞洛90mg bid的维持治疗；氯吡格雷组先接受氯吡格雷300～600mg负荷剂量，然后在服用阿司匹林的基础上接受1年氯吡格雷75mg qd的维持治疗。替格瑞洛拟在中国大陆地区的上市价格为198元/盒（14粒*90mg/盒），日治疗费用为28.3元/180mg，而氯吡格雷日治疗费用为21.6元/75mg（截至2012年12月31日的市场销售价）。

1.1.5 疗效结果评价指标主要有效性终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点；主要安全性终点为PLATO研究定义的主要出血发生率。

1.2 药物经济学分析设计

1.2.1 经济学分析类型模型模拟基础上的成本-效果分析。利用Nikolic等在《欧洲心脏病学杂志》上发表的模型结构，包括两部分结构[11]：一是基于PLATO研究数据的一年期决策树模型；二是用于长期外推的Markov模型，以确保采集在患者剩余生命过程中可能经历的所有重要的临床事件和资源消耗。这一构想与近期ACS领域中的决策分析模型相似，主要基于随机对照试验的证据[12-14]。图1表示了一年期决策树和长期Markov模型中患者的健康状态和转换路径情况。

图1 模型结构

注：图中的Markov模型转换情况：①PLATO研究中没有进一步事件的患者发生非致死性心梗的风险；②PLATO研究中没有进一步事件的患者发生非致死性卒中的风险；③PLATO研究中没有进一步事件的患者发生死亡的风险；④在非致死性MI之后第一年的死亡风险；⑤在非致死性卒中之后第一年的死亡风险；⑥在非致死性MI之后第二年及其后的死亡风险；⑦在非致死性卒中之后第二年及其后的死亡风险

模型分析方法定位成本-效果决策分析，即计算出一段时间内患者的成本和QALY值，并以每例患者的平均值表示，利用平均成本和QALY值计算出增量成本-效果比（ICER），公式为：“C”表示估计的平均成本，“Q”表示估计的平均QALY值，“1”表示替格瑞洛治疗，“0”表示氯吡格雷治疗。如果一个治疗策略的增量成本为负，而增量QALYs为正，该策略将被视为优势治疗策略，不再计算ICER点估计值[15-18]。

1.2.2 评价角度卫生服务提供者。

1.2.3 数据来源临床疗效数据、医疗资源利用数据和患者生活质量数据来源于全球PLATO试验；所有成本数据的分析均以2010年上海市的单位成本为基准，详见表1。

表1 不同模型结构中相关参数的数据来源

1.2.4 成本确定包括住院病床日、治疗措施数量（如冠状动脉旁路移植术和经皮冠状动脉介入术）、检查数量（如血管造影术和超声波心动扫描术），还包括与卫生资源消耗相关的出血治疗（血液制品和由于出血再次实施的手术）等资源使用产生的所有医疗费用（表2）。

表2 PLATO研究数据分析中的资源使用和单位成本列表

1.2.5 效果指标选用质量调整生命年（QALY）作为效果指标，其测量工具为欧洲五维健康量表（EQ-5D）。

1.2.6 成本-效果分析根据替格瑞洛组和氯吡格雷组的直接医疗成本和效果指标的比较结果，进一步计算增量成本效果比值，判断单位QALY改善所需的费用。

1.2.7 敏感度分析根据成本-效果分析结果，对短期决策树模型和长期Markov模型中的疾病状态转换参数、成本参数、QALY值、贴现率等进行敏感度分析。

1.2.8 数据整理与统计分析基于PLATO研究长期成本-效果分析软件（运行环境：EXCEL2007），进行数据整理和统计分析。

2 研究结果

2.1 临床路径节点病例数及概率详见表3。

表3 根据决策树模型结构得出的临床路径节点病例数与概率(n)

2.2 健康相关生命质量（QALY）PLATO试验中，使用EQ-5D对所有患者测量HRQOL。在患者出院时、6个月和治疗结束时（12个月）完成EQ-5D问卷调查[20]。每个节点不同治疗组的平均QALY值，见表4。

表4 PLATO研究随访一年后不同治疗组各节点的QALY值(n)

2.3 成本-效果分析

2.3.1 一年期节点成本估计通过资源消耗的单位成本获得了每例患者的总成本，以上海单位成本得出的成本分析结果表明，试验期内在决策树模型中无事件、卒中和死亡节点的替格瑞洛组人均治疗成本估计值均低于氯吡格雷组，而心肌梗死节点的人均治疗成本估计值较高。各临床节点的估计成本及药品成本数据，见表5。

表5 决策树模型节点的人均治疗成本估计(元)

2.3.2 成本-效果分析与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗的终生效用是QALY值每增加0.1117个单位，所需的增量成本为1574元，成本-效果比为14094元/QALY。在增量分析中，国内还没有关于QLAY价值的统一标准，根据WHO关于药物经济学评价的推荐意见：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3倍人均GDP，增加的成本不值得[21]。由于本研究主要基于上海市2010年的成本信息，选取上海市2010年人均GDP作为QALY阈值的基准信息。根据《上海统计年鉴（2011年）》，2010年上海市人均生产总值为76074元（约合11238美元，按年末常住人口计算）[22]，与氯吡格雷相比，终生期ICER远低于1倍人均GDP，应用WHO的QALY阈值标准，替格瑞洛更具成本-效果，增加的成本完全值得（见表6）。

表6 长期Markov模型的成本-效果分析结果

2.4 敏感度分析敏感性分析内容包括决策树模型中各项参数、Markov模型中转换参数、Markov模型中成本参数、Markov模型中QALY值、贴现率等，经过大量的敏感性情景分析检测模型中假设和数据来源对最终结果的影响，验证模型结果是较为稳定的。

3 讨论

3.1 结果总结基于替格瑞洛治疗ACS的全球成本-效果分析长期Markov模型[11]，导入中国人口统计学数据和上海市成本数据，成本-效果分析结果显示，与氯吡格雷相比，用替格瑞洛治疗的ACS患者每获得一个QALY值所需成本不足15000元，该值明显低于传统的成本-效果分析阈值（包括英国NICE应用的20000～30000英镑，WHO提出的3倍人均GDP）。与目前的标准治疗相比，替格瑞洛在治疗ACS患者时以可接受的成本提高质量调整生命年。经过大量的敏感性情景分析检测模型中假设和数据来源对最终结果的影响，验证模型结果是较为稳健的。结果稳健的主要原因是所有结果均源于PLATO研究中大量的随机试验证据，包括资源消耗和健康相关生命质量的数据，这与一般成本-效果研究基于假设和问卷调研形成鲜明对比[23]。本研究由短期决策树模型和长期Markov模型构成，长期的成本-效果优势主要由短期决策树模型的参数，即短期临床试验得出的节点转换率及效果所驱动，而受长期Markov模型的参数设置的影响较小，敏感性分析结果亦证明这一结论。另外，PLATO临床试验最关键的结果和重要证据，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗结束时患者生存例数更多，这一结果是其长期成本-效果优势的另一主要原因，也是替格瑞洛治疗策略能提高总体健康水平的实质影响因素。

3.2 结果外推性与研究局限性本研究具有较好的外推性。首先，PLATO的研究设计与真实ACS患者治疗的临床实践相近。所有ACS类型的患者均可入组；既往不论是药物治疗还是侵入性治疗，不论是否使用氯吡格雷均可入组，以保证患者的代表性。其次，单位成本应用了2010年上海市药品、医疗器械和服务项目价格列表，本研究成本数据的收集考虑了中国的特殊情况，如每次医院随访的检查费用。最后，本研究还应用了中国的人口学数据。因此，本研究在中国ACS患者治疗的经济学评估上具有较好的外推性。

本研究也存在一定的局限性。首先，研究应用的是微观成本计算方法，医疗成本是由消耗的资源乘以资源的单位成本得出的。考虑到中国医务人员服务费用及床日的单位成本很低，本研究结论并未体现出替格瑞洛相对氯吡格雷在床日资源方面节省的优势，而更多的是通过节省治疗费用而达到的成本-效果优势，新一轮医疗价格服务体系的改革必将给替格瑞洛治疗ACS的成本-效果带来积极影响。其次，尽管研究的设计与临床实践比较接近，应用随机对照试验开展药物经济学评价也存在一定的局限性，如频繁的随访监测要求，合并用药的限制。再次，目前研究角度是卫生服务提供者，而决策必须考虑社会学影响。如果以后的假设采用社会学角度，那么非医疗直接成本相关事件及其度量参数也需纳入模型，当替格瑞洛减少心血管疾病发生时，其产生的远期成本会进一步加强“替格瑞洛具有成本-效果”这一结论。关于结果外推性的主要问题是在成本-效果产生的有显著差异的不同环境或地点。首先，本经济学评价研究基于模型估计，采用试验条件下的临床疗效指标作为效果指标，当使用本药物经济学评价结果时，需要考虑在试验条件下和实际使用状态下的“效果”可能存在差别和偏倚。其次，本研究的成本数据仅来自上海市，PLATO临床研究来自世界多个国家的医疗中心，且长期成本数据通过瑞典成本数据的相对比例推导出来，存在资源使用类型和相对单位成本水平的差异。样本病例标准死亡率筛选标准中提到年龄为40～105岁，其他年龄组的结果外推性未知。

4 结论

从卫生服务提供者的角度考虑，在上海等经济状况较好的地区使用替格瑞洛治疗ACS具有较好的成本-效果，敏感度分析亦验证了其结果的稳定性。

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Pharmacoeconomic Analysis of Ticagrelor vs Clopidogrel for the Treatment of Acute Coronary Syndromes in China

He Jiangjiang Zhang Yabing Gao Runlin Shen Lijun Klas Rikner Li Li Hu Shanlian

ObjectiveTo evaluate the cost-effectiveness of Ticagrelor compared with Clopidogrel for patients presenting with ACS in China based on the model simulation.MethodsIn this study, the overall study design, inclusion standard, the number of cases, clinical centers and countries involved,dosing regimens, the primary efficacy and safety indicators are all based on global PLATO study. Based on data from the PLATO study and PLATO health economics evaluation model, which is a two-part construct with a one-year decision tree, and a Markov model for long-term extrapolation, all cost data are based on the pricing table (2010) of medical services or drugs in Shanghai, and then carrying on a cost-effectiveness analysis.ResultsBased on the long-term Markov model, the cost per QALY gain with ticagrelor was RMB14094, which is far less than one GDP per capita in Shanghai in 2010.ConclusionFrom the perspective of health service providers, Ticagrelor is cost-effectivess in treating ACS patients in Shanghai using GDP per capital as the QALY-threshold.

Ticagrelor; Acute Coronary Syndromes; Pharmacoeconomics; Modeling study

R956

A

1673-5846(2013)03-0027-06

1上海市卫生发展研究中心，上海 200040

2上海应用技术学院，上海 201418

3中国医学科学院阜外心血管病医院，北京 100037

4阿斯利康制药有限公司，上海 201203

5复旦大学公共卫生学院，上海 200032

何江江（1984.10-），男，硕士，助理研究员；主要研究方向为卫生政策分析与评价，药物政策与药品经济学和社会医学等；电话：021-22121868；E-mail：hejiangjiang_2006@yahoo.com.cn。

胡善联（1937.4-），男，教授；主要研究方向为卫生经济，卫生政策与体系，药物政策与药物经济学等。电话：021-22121868；E-mail：hushanlian@hotmail.com。