依达拉奉注射液的药理作用与其基因蛋白的研究进展

张丽香

依达拉奉注射液的药理作用与其基因蛋白的研究进展

张丽香

依达拉奉是一种合成的自由基清除药物和抗氧化药物，临床上多用于脑出血、脑水肿、脑梗死患者的抗氧自由基、抗炎、抗水肿临床治疗，其临床应用已渐渐扩展到神经系统以外领域，且临床疗效显著。该文对依达拉奉的药理作用及其相关HOAT、Bcl-2、Bax等基因蛋白进行系统性论述，为进一步对依达拉奉的研究提供综合资料。

依达拉奉；药理作用；基因蛋白

依达拉奉注射液（Eda）是一种合成的自由基清除药物和抗氧化药物，是日本三菱制药公司研究开发的治疗脑缺血性脑卒中的新药物。临床研究提示，N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。依达拉奉作为一种脑保护剂，脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使患者发病后脑内N-乙酰门冬氨酸含量明显升高。依达拉奉注射液临床多用于治疗脑出血、急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。近几年，依达拉奉在糖尿病、放射性脑水肿等疾病中，也有较多的实验性研究。

1 依达拉奉药理作用

依达拉奉的主要药理作用包括：清除缺血周边和缺血再通部位产生的大量羟自由基，抑制脂质过氧化作用；抑制白三烯的生物合成，保护血管内皮细胞，抗脑水肿作用；抑制神经细胞损害作用；抑制血管痉挛的作用。因此，依达拉奉可较好地治疗脑出血与脑缺血性神经系统疾病。另外，依达拉奉在基础研究与临床应用时，发现了新的药理作用。依达拉奉可使高浓度葡萄糖在生物体系中产生的氧化应激减少，降低低密度脂蛋白脂质氧化，抑制诱导内皮细胞 V304 凋亡，从而减慢动脉粥样硬化（AS）的形成和发展[1]。依达拉奉可显著降低肝缺血再灌注损伤的应激反应，显著减少炎性细胞和黏附分子的产生，抑制随后的变性反应，降低肝I/R损伤。

2 依达拉奉与药动-药效相关的基因蛋白

2.1 依达拉奉与人体转运载体蛋白基因关系人体血液依达拉奉与组织里的氧自由基反应，发生疗效后的中间代谢产物或原型药物，在肝脏被代谢酶二相反应成葡萄糖醛酸络合物与硫酸络合物。依达拉奉硫酸络合物的性质与结构有相应的关系，因此人体肾小管细胞中 HOAT1/HOAT3载体主要转运依达拉奉硫酸络合物。Naomi Mizuno等[2]研究依达拉奉与人体阴离子通道-1（HOAT-1）与阴离子通道-3（HOAT-3）的关系时，指出依达拉奉硫酸络合物的结构很好的适应转运载体，然而依达拉奉葡萄糖醛酸络合物受到载体的排斥。

2.2 Eda与ROS基因的关系活性氧自由基（ROS）作为中介炎症物质并且积极参与各种血管疾病的发病机制。Tomohiro Aoki等[3]通过免疫组化与Rt-PCR分析，首次研究脑动脉瘤（CA）的ROS基因和抑制基因。ROS基因在浸润巨噬细胞和内侧动脉壁平滑肌细胞中高表达，ROS与ROS抑制基因也在动脉瘤壁上大量的产生。依达拉奉通过抑制炎症相关的基因在动脉瘤的壁表达，有效抑制脑动脉瘤的形成。

2.3 依达拉奉对 CAM-1蛋白的影响细胞间粘附分子-1（CAM-1）作为免疫球蛋白超家族中的大分子糖蛋白单体，是一种细胞表面跨膜蛋白抗原，主要位于内皮细胞上，其作用主要是与活化的炎症细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1结合，使炎症细胞固定于血管内皮表面，以利于炎症细胞变形穿过内皮 细胞浸润到缺血组织内。徐述雄等[4]在研究依达拉奉对缺血再灌注肾脏ICAM-1的表达影响时，得到正常大鼠组肾脏组织中几乎不表达ICAM-1蛋白，缺血再灌注24h时肾内ICAM-1在肾血管、肾小管和肾间质等部位表达，以肾血管为显著。因此，依达拉奉可抑制缺血再灌注肾脏ICAM-1的表达，对缺血再灌注的组织具有治疗作用。

2.4 依达拉奉与细胞凋亡基因Bcl-2/Bax的关系Bcl -2/Bax比值是衡量细胞凋亡抑制作用强弱的重要指标，正常情况下，Bcl-2/Bax比值处于相对稳态，当Bcl-2/Bax比值降低，细胞趋于凋亡，而当Bcl-2比值增大，细胞趋于存活。侯晞[5]等指出依达拉奉联合用药能降脑缺血再灌注损伤模型鼠脑组织细胞凋亡基因Bax的表达，增加Bcl-2基因表达，从而抑制神经细胞凋亡，加速神经功能的恢复，共同发挥脑保护作用。

3 依达拉奉的不良反应

据相关报道，神经系统反应、皮疹、肝功能异常、黄疸、血小板减少等是依达拉奉注射液的主要不良反应，同时发现失眠、心律失常，不良反应发生率为2.4%。在使用过程中应密切观察其不良反应发生情况，密切监控依达拉奉的临床联合用药。

4 依达拉奉的临床应用展望

依达拉奉注射液相关分布、代谢、排泄蛋白的丰富性可以为依达拉奉的临床合理用药做出准确、科学的根据。同时，依达拉奉在机体内对细胞增殖、生长、凋亡可能的双向调节及大剂量可引发的药物的毒副作用等问题，需要广泛的临床试验全面论证。

[1] 张晓庆.依达拉奉药理作用和临床应用的研究进展[J].医药导报,2011,30(7):918-921.

[2] Naomi Mizuno,Tsuyoshi Takahashi. Human Organic Anion Transporters 1(hOAT1/SLC22A6)and 3(hOAT3/SLC22A8)Transport Edaravone (MCI-186;3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)and Its Sulfate Conjugate[J]. Drug metabolism and disposition,2007,35(8): 1429-1434.

[3] Tomohiro Aoki,Masaki Nishimura. Reactive oxygen species modulate growth of cerebral aneurysms:a study using the free radical scavenger edaravone and p47phox-/-mice[J].Laboratory Investigation, 2009(89):730-741.

[4] 徐述雄,孙兆林.依达拉奉抑制缺血再灌注肾脏ICAM-1的表达[J].贵州医药,2006,30(9):774-776.

[5] 侯晞,梁枫.银杏叶提取物联合依达拉奉对气虚血瘀型脑缺血再灌注大鼠细胞凋亡及Bcl-2/bax表达的影响[J].皖南医学院学报, 2011,30(4):264-266.

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