莫西沙星与阿莫西林克拉维酸钾治疗慢性支气管炎急性发作的成本-效果分析※

王奕菲 冯 霞 周 娟 叶丽卡 杨 蕾 钟询龙 陈丽金

莫西沙星与阿莫西林克拉维酸钾治疗慢性支气管炎急性发作的成本-效果分析※

王奕菲1,2冯 霞1周 娟1叶丽卡1杨 蕾1钟询龙1陈丽金1

目的 探讨莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗慢性支气管炎急性发作（AECB）的经济性。方法 基于全社会角度，选取AECB门诊患者（≥18岁）为研究对象，构建决策树模型，对莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗AECB进行成本-效果分析。疗效和不良反应数据来源于随机对照试验（RCT）文献，药品成本采用广东省医疗机构药品网上采购系统公布的零售价中位数，不良反应治疗成本通过专家问卷调查获得。结果 在基础分析中，莫西沙星组的治疗效果优于阿莫西林克拉维酸钾组，且总成本较低，为优势方案，阿莫西林克拉维酸钾组为劣势方案，增量成果比值（ICER）为-1 900.08元。在敏感性分析中，结果与基础分析基本一致。结论 对于AECB的治疗，莫西沙星的经济性优于阿莫西林克拉维酸钾。

慢性支气管炎；急性发作；莫西沙星；阿莫西林克拉维酸钾；成本-效果分析

慢性支气管炎急性发作（acute exacerbation of chronic bronchitis,AECB）指在疾病过程中，短期内出现咳嗽、咳痰、气短等症状加重，痰量增多，痰转脓性，伴发热等炎症明显加重的表现。近年来，AECB的全球发病率呈逐渐上升，社会经济负担也日渐增加[1]。80%以上的AECB是由细菌感染直接引起的，因此控制细菌感染是治疗的关键。莫西沙星能覆盖AECB的常见病原菌，且耐药率低，半衰期长，口服生物利用度高，但其价格较昂贵。本研究从全社会角度出发，对莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗AECB进行成本-效果分析，评估莫西沙星的经济性，现报道如下。

1 资料与方法

由于资源和时间有限，本研究采用模型法对相关资料进行整合，评估莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗AECB的经济性。

1.1 对照选择 莫西沙星是一种新型 8-甲氧基氟喹诺酮类药物，其口服制剂于1999年12月由美国FDA和欧洲批准用于治疗 AECB等呼吸道感染疾病。2005年欧洲呼吸学会和欧洲临床微生物与感染病学会共同修订的成人下呼吸道感染诊治指南[2]推荐阿莫西林克拉维酸钾、莫西沙星等作为二线用药。2011年修订版[3]中提到，根据当地耐药情况、费用和潜在的依从性，慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者的初始抗菌治疗推荐使用阿莫西林克拉维酸钾，也可选用莫西沙星。此外，检索国内外发表的治疗AECB随机对照试验，阿莫西林克拉维酸钾的相关研究文献最多。因此，本研究选取阿莫西林克拉维酸钾为对照品，评价其与莫西沙星二者治疗AECB的经济性。

1.2 模型假设

1.2.1 研究对象 假设的研究对象为AECB门诊患者（≥18岁），资料来源于文献[4-24]。

1.2.2 干预措施 假设将本研究中的患者分为两组，一组口服莫西沙星，400 mg，口服，1次/d，治疗5 d；另一组使用阿莫西林克拉维酸钾，500/125 mg，口服，3次/d，治疗10 d。

1.2.3 疗效指标 以临床有效率为主要结局指标，以不良反应发生率为次要结局指标。

1.2.4 模型结构 进入模型的患者接受干预措施后，部分患者可能出现药物不良反应。在疗效方面，采用临床有效率为结局指标，可能出现有效或无效两种情况。本研究构建了决策树模型，见图1。

图1 模型结构示意图

1.3 数据来源

1.3.1 疗效与不良反应数据 临床有效率和不良反应数据来源于国外公开发表的随机对照试验文献。以“moxifloxacin、co-amoxiclav、Bronchitis”等为检索词，检索 Pubmed、Embase和 The Cochrane Library数据库。

文献纳入标准：①诊断为AECB的RCT文献，研究对象为门诊患者（≥18岁）；②试验组或对照组中有一组使用莫西沙星或阿莫西林克拉维酸钾；③结局指标明确。排除标准：①综述、队列研究等非随机对照试验（RCT）文献；②以经济学、药代动力学研究为主及针对病原菌的体外试验文献；③无法获取全文的资料。

经检索和筛选，最终纳入21篇文献，其中，10篇[4-13]使用莫西沙星，13篇[7,9,14-24]使用阿莫西林克拉维酸钾，见表1。

表1 莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗AECB的数据汇总

1.3.2 成本数据 基于全社会角度，本研究所涉及的成本包括直接医疗成本（药费、诊疗费、检查费、不良反应治疗费等）和直接非医疗成本（交通费用）。其中，药费以广东省医疗机构药品网上采购系统最新公布的定价为准，采用不同产家的价格中位数；诊疗和检查费参考广东省价格信息网于2013年11月公布的广东省医疗服务价格；不良反应治疗费通过专家问卷调查每项不良反应成本后加权获得。间接成本和外部性成本难以计算，故本文将其忽略，见表2。基于假设的模型，治疗成功的成本计算项目：

表2 莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗AECB的成本数据

C1 =交通费用+普通门诊挂号+初次检查费（血常规检查+胸片检查）+药费（抗生素+氨溴索）+不良反应治疗费用

治疗失败的成本计算项目：

C2=C1+交通费用+专家门诊挂号+治疗失败后检查费（血常规检查+红细胞沉降率+CRP+肺炎支原体血清学试验+痰液常规检查+细菌培养和药敏试验）

注：CRP 表示C-反应蛋白

1.4 模型参数 参考表1和表2数据。

1.5 统计学分析 本次研究所有数据均采用 SPSS 19.0统计软件进行分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，采用Treeage 2011构建决策树模型并进行成本-效果分析。

2 结果

2.1 基础分析 由文献数据得，莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗 AECB的有效率分别为 0.8952（95%CI：0.8821～0.9083）和 0.8872（95%CI：0.8756～0.8988），利用SPSS 19.0对两组治疗有效率进行χ2检验，结果显示两组有效率差异有统计学意义（χ2=4.962，P＜0.05）。

基于本研究的决策树模型，运行TreeAge计算总成本并进行成本-效果分析，见表3。

由表3可得，阿莫西林克拉维酸钾方案的成本高于莫西沙星方案，但其治疗有效率低于莫西沙星方案，增量成果比值（ICER）为-1 900.08元，即阿莫西林克拉维酸钾方案为劣势方案，莫西沙星方案为优势方案。

表3 莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗方案的成本效果分析

2.2 敏感性分析 药价、治疗效果、不良反应治疗成本和药物的用法用量和疗程是不确定性较大的 4个因素，故对其进行单因素敏感性分析。因本研究采用的药价是广东省医疗机构药品网上采购系统最新公布的各个不同厂家中标价折算的中位数，故采用 50%的波动范围。参考治疗有效率的置信区间和上市后的研究报道，治疗效果的变动为上调10%或下调20%。在不良反应治疗成本方面，本研究采用专家问卷调查方法获得，波动范围亦设为 50%。本研究采用文献报道最常见的用法用量和疗程进行基础分析，参考所纳入文献中的用量用法和疗程极限值，进行敏感性分析，见表4。

表4 莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗AECB的敏感性分析

3 讨论

因研究时间和条件的限制，本研究所采用的临床有效率数据均来源于文献资料，既节省资源，又合并了多个类似研究的结果，增大样本量。通过检索，目前尚无新近发表的莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗慢性支气管炎急性发作的综述文献，且二者相互比较的文献仅有 2篇。为增大样本量，本研究设计了较全面的检索式，并扩大文献纳入标准的范围，再通过评估文献质量筛选最终纳入的文献。本研究分别检索并最终纳入10篇和 13篇莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾治疗AECB的RCT文献，合并后每组的样本量均超过1 000例。

近几年来，不良反应的发生和报道逐渐增多，其治疗和费用日益受到重视，因此不良反应治疗成本是在本研究成本项目中一个重要的组成部分。本研究总结了莫西沙星和阿莫西林克拉维酸钾的较常见的不良反应，并设计不良反应治疗问卷调查表，并邀请广州市部分三甲医院的呼吸科专家填写问卷。共回收问卷10份，结合各项不良反应发生率，最终加权得到相应的治疗成本。同时将不良反应治疗成本波动范围设为50%进行敏感性分析，考察其对结局的影响。

在敏感性分析中，当莫西沙星价格上升、疗效下降、疗程延长或阿莫西林克拉维酸钾价格下降、疗程缩短时，阿莫西林克拉维酸钾可能逆转为优势方案，但本研究更倾向于基础分析的结果。原因如下：①莫西沙星目前只有原研药，随着专利保护期到期，仿制药的出现，其价格可能呈现下降趋势。阿莫西林克拉维酸钾在广东省招标目录中有16个厂家，共33种品规，每片（0.625 g）价格低于4.44元仅有7种；②AECB常见的病原菌如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌等，目前氟喹诺酮对于这些呼吸道病原体有很高的活性[3]，该药物治疗AECB的有效率95%置信区间为（0.8821～0.9083），均高于 0.7327；③所纳入的10篇原始文献中，仅有2篇文献报道莫西沙星疗程超过5 d，且莫西沙星的说明书推荐该药用于治疗AECB的疗程为5 d。

本研究有一定的局限性：①所采用的疗效数据来源于文献资料，这种做法缺乏直接比较的临床试验，且本研究最终纳入的RCT的试验人群均来自国外，易产生偏倚；②仅采用单因素敏感性分析，具有一定的局限性，可进一步采用多因素分析探讨结局的稳定性；③给药方案的频次和疗程差别可能会影响到患者的服药依从性，进而影响治疗效果[25]，本研究尚未考虑患者服药依从性对治疗结果的影响。莫西沙星的给药方案为1次/d，疗程为5 d，而阿莫西林克拉维酸钾的给药方案为3次/d，疗程为10 d。莫西沙星在给药频次和疗程方面的优势可能进一步证明该治疗方案更具经济性。

[1]Anzueto A,Miravitlles M.Short-course fluoroquinolone therapy in exacerbations of chronic bronchitis and COPD[J].Respir Med, 2010,10(104)∶1396-1403.

[2]Woodhead M,Blasi F,Ewig S,et al.Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections[J].Eur Respir J, 2005,26(6)∶1138-1180.

[3]Woodhead M,Blasi F,Ewig S,et al.Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections[J].Clin Microbiol Infect,2011,17(6)∶E1-E59.

[4]Chodosh S,DeAbate CA,Haverstock D,et al.Short-course moxifloxacin therapy for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis[J].Respir Med,2000,94(1)∶18-27.

[5]DeAbate CA,Mathew CP,Warner JH,et al.The safety and efficacy of short course(5-day)moxifloxacin vs.azithromycin in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic bronchitis[J].Respir Med,2000,94(11)∶1029-1037.

[6]Grassi C,Casali L,Curti E,et al.Efficacy and safety of short course (5-day) moxifloxacin vs 7-day ceftriaxone in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis (AECB)[J].J Chemother, 2002,14(6)∶597-608.

[7]Schaberg T,Ballin I,Huchon G,et al.A multinational,multicentre, non-blinded,randomized study of moxifloxacin oral tablets compared with co-amoxiclav oral tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis[J].J Int Med Res,2001,29(4)∶314-328.

[8]Kim SJ,Kim SC,Lee SY,et al.A multicenter,randomized,open, comparative study for the efficacy and safety of oral moxifloxacin 400 mg once a day and clarithromycin 500 mg twice daily in Korean patients[J].Tuberc Respir Dis,2000,49(6)∶740-751.

[9]Starakis I,Gogos CA,Bassaris H.Five-day moxifloxacin therapy compared with 7-day co-amoxiclav therapy for the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis[J].Int J Antimicrob Agents, 2004,23(2)∶129-137.

[10]Urueta-Robledo J,Ariza H,Jardim JR,et al.Moxifloxacin versus levofloxacin against acute exacerbations of chronic bronchitis the Latin American Cohort[J].Respir Med,2006,100(9)∶1504-1511.

[11]Wilson R,Allegra L,Huchon G,et al.Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis[J].Chest,2004,125(3)∶953-964.

[12]Wilson R,Kubin R,Ballin I,et al.Five day moxifloxacin therapy compared with 7 day clarithromycin therapy for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis[J].J Antimicrob Chemother,1999,44(4)∶501-513.

[13]Zervos M,Martinez FJ,Amsden GW,et al.Efficacy and safety of 3-day azithromycin versus 5-day moxifloxacin for the treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis[J].Int J Antimicrob Agents,2007,29(1)∶56-61.

[14]Anzueto A,Fisher CL Jr,Busman T,et al.Comparison of the efficacy of extended-release clarithromycin tablets and amoxicillin/ clavulanate tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis[J].Clin Ther,2001,23(1)∶72-86.

[15]Martinot JB,Carr WD,Cullen S,et al.A comparative study of clarithromycin modified release and amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis[J].Adv Ther,2001,18(1)∶1-11.

[16]Aubier M,Aldons PM,Leak A,et al.Telithromycin is as effective as amoxicillin/clavulanate in acute exacerbations of chronic bronchitis[J].Respir Med,2002,96(11)∶862-871.

[17]Guest N,Langan CE.Comparison of the efficacy and safety of a short course of ceftibuten with that of amoxycillin/clavulanate in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis[J].Int J Antimicrob Agents,1998,10(1)∶49-54.

[18]Leophonte P,Baldwin RJ,Pluck N.Trovafloxacin versus amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive bronchitis[J].Eur J Clin Microbiol InfectDis,1998,17(6)∶434-440.

[19]Martinez FJ,Grossman RF,Zadeikis N,et al.Patient stratification in the management of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis the role of levofloxacin 750 mg[J].Eur Respir J,2005, 25(6)∶1001-1010.

[20]McAdoo MA,Rice K,Gordon GR,et al.Comparison of ceftibuten once daily and amoxicillin-clavulanate three times daily in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis[J].Clin Ther,1998,20(1)∶88-100.

[21]Periti P,Novelli A,Schildwachter G,et al.Efficacy and tolerance of cefpodoxime proxetil compared with co-amoxiclav in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis[J].J Antimicrob Chemother,1990,12(26Z)∶63-69.

[22]Read RC,Kuss A,Berrisoul F,et al.The efficacy and safety of a new ciprofloxacin suspension compared with co-amoxiclav tablets in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis[J]. Respir Med,1999,93(4)∶252-261.

[23]Soler M,Lode H,Baldwin R,et al.Randomised double-blind comparison of oral gatifloxacin and co-amoxiclav for acute exacerbation of chronic Bronchitis[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2003,22(3)∶144-150.

[24]Zeckel ML.Loracarbef (LY163892) in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis∶ results of U.S.and European comparative clinical trials[J].Am J Med,1992,92(6A)∶58S-64S.

[25]Pechère JC,Lacey L.Optimizing economic outcomes in antibiotic therapy of patients with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis[J].J Antimicrob Chemother,2000,45(3)∶19-24.

Cost-effectiveness Analysis of Moxifloxacin and Co-amoxiclav in the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis

Wang Yifei Feng Xia Zhou Juan Ye Lika Yang Lei Zhong Xunlong Chen Lijin

Objective To explore the cost-effectiveness of moxifloxacin and co-amoxiclav in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis (AECB).Methods Based on social perspective,a decision tree model was constructed and cost-effectiveness ratio was used as the evaluation indicator.The efficacy of moxifloxacin and co-amoxiclav were derived from RCTs.The consumption and unit cost of variety of health resources were obtained from Price Bureau of Guangdong Province and questionnaire of experts.Robustness was tested using deterministic sensitivity analyses.Results In base case analysis,moxifloxacin was dominant because of the better efficacy and lower cost.Treatment with co-amoxiclav was dominated (ICER -1900.08 Yuan).In the sensitivity analysis，the results were similar to the base case analysis.Conclusion Moxifloxacin is more cost-effectiveness compared with coamoxiclav in the treatment of AECB.

Chroric bronchitis;Acute exacer bation;Moxifloxacin;Co-amoxiclav;Cost-effectiveness analysis

R956

A

1673-5846(2015)01-0008-05

1 广州医科大学附属第二医院药学部，广东广州 510260

2 中山大学药学院，广东广州 510006

国家科技部“十二五”科技支撑项目（编号：2013BAI06B04Y023010）

王奕菲，硕士研究生在读。研究方向：临床药学。E-mail：900330fei@163.com

叶丽卡，硕士，硕士生导师。E-mail：yelika@163.com