第八讲 计算机辅助合成设计方法

姚建华 李 佳 徐雯丽 蒋舒仰 胡 静 李玉玲李靖靖 王宇飞

1中国科学院能量调控材料重点实验室，中国科学院上海有机化学研究所（上海 200032）2郑州工程技术学院（河南郑州 450044）

合成化学是研究物质创造与转化的科学。纵观人类发展的历史，我们可以发现，合成化学实际上一直伴随着人类社会的发展，并在其中发挥着重要作用。自20世纪40年代第一台计算机出现以来，计算机技术在各个领域逐步得到应用，并体现出它的积极作用。在合成化学领域，化学家一直期望利用计算机辅助技术来辅助开展合成设计工作。20世纪60年代后期，CoreyEJ和WipkeWT博士合作发表了题为“计算机辅助复杂有机合成设计（Computer-assisteddesignofcomplexorganicsyntheses）” 的文章。在这篇文章中，他们提出了“反合成分析”概念，并利用计算机辅助技术完成某些类型的反合成分析工作，最终获得目标化合物的一组可能的合成路线[1]。这种方法在很大程度上可以帮助化学家解决某些类型的合成问题。

所谓“反合成分析”即根据目标化合物的化学结构，判断合成该化合物的反应物；再将反应物作为目标产物，判断合成它的反应物；循环这样的过程，直到得到的反应物是已经存在的化合物，最后可以得到一颗反向树。具体过程如图1所示。

图1 反合成分析过程示意图

本文将介绍用于合成设计的计算机辅助方法。

1 经验型合成设计

经验型合成设计是以设计者的经验、已有的合成条件、反应物及相关理论为依据，设计特定的化合物的合成路线，其工作流程如图2所示。

图2 经验型合成设计工作流程示意图

图2所示的经验型合成设计工作流程表明，工作人员根据产物的化学结构，从文献中查找相关的合成方法报道。如果有相关的文献报道，且符合研究人员具备的合成条件，对应的合成路线将用于合成特定的化合物；如果没有相关的报道，那么研究人员将根据已有的经验，开展反合成分析，并根据经验和已具备的合成条件，选择对应的合成路线以合成特定的化合物。

2 计算机辅助合成设计

计算机辅助合成设计方法主要包括三大类：基于数据（D）、基于逻辑（L）和基于原理（P）（如图 3 所示）。基于数据即利用数据库系统，获得特定化合物的合成路线；基于逻辑即利用化合物的反应规则，推测产物可能的前体；基于原理即利用量化计算方法，判断选择合成路线的合理性和研究反应机理。

图3 三种计算机辅助合成设计方法

图4 计算机辅助合成设计的流程

图3所示的In house数据库系统，一般为自建的数据库系统。通常，In house数据库系统由两部分组成：数据库管理系统和数据库。数据库管理系统用于管理和查询数据库中的数据；数据库中包含的结构化数据，可以是本单位自用的专用实验与计算研究数据，也可以是专门从文献中采集的化合物及其特定性质数据。

图3所示的基于逻辑的合成路线设计系统，具有根据产物的化学结构，推测其前体的化学结构的功能。而基于原理的方法，即利用相关软件计算合成路线中某一步反应的相关特性参数，以判断该步反应的难易度、合理性，研究反应机理。

计算机辅助的合成设计的流程如图4所示。

图4显示的流程表明，计算机辅助合成设计过程中，先利用文献/数据库系统查询作为产物的化合物是否已有相关的合成路线报道 （即基于数据的方法）。如果数据库中已收录了对应的合成方法和路线，并且具备相同的实验条件，那么从数据库系统中获得的合成方法和路线即可用于合成该产物 （受专利保护的除外）。如果该产物的合成方法和路线没被数据库系统收录，那么研究人员可根据经验，并利用相关的软件，开展反合成分析，即推测产物的前体化合物（如图1所示）（即基于逻辑的方法），重复这个过程，直到产物的前体化合物已存在。根据反合成分析结果，获得多条候选合成路线。根据经验，并采用相关软件（基于原理的方法）计算相关参数，对候选合成路线作合理性评估。最后，研究人员根据具有的实验条件，合理性评估结果，选择合成方法和路线。

目前，在化学及相关领域常用的商业合成/化学反应数据库系统有两个，分别为美国化学文摘社的SciFinder[2]和爱思唯尔的Reaxys化学数据库系统[3]。In house或非商业化学数据库系统一般不公开。

已 有 的 研 究 报 道 显 示 ，LHASA，WODCA，CISOC-Retrosyn和ChemicalAI等反合成分析系统已在合成设计中得到实际应用。

Corey E J博士团队在20世纪70年代完成LHAS（Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis）A系统的开发工作[4]，该系统中的相关分析规则，主要基于经验来定义。

20世纪90年代，德国爱尔兰根大学的Gasteiger J教授研究团队，用了9年的时间，开发了交互式合成方案设计系统WODCA（Workbench for the Organization of Data for Chemical Applications）[5]，该系统的反合成分析规则来自于经验和物化参数，该系统的使用界面如图5～6所示。

图5 WODCA系统使用界面

图6 WODCA系统反应键识别界面

自1997年至2004年，中国科学院上海有机化学研究所计算机化学研究团队 （郑崇直研究员和袁身刚博士研究团队），历经8年时间研究和开发，完成了反合成分析系统CISOC-RetroSyn的系统研发工作，并获得了中国软件著作权[6]，其核心方法获得中国专利[7]，系统所用规则源于经验、一百万条反应数据的特征信息。该系统启动界面如图7所示，合成过程中的一步反应信息如图8所示，合成过程中的一组合成路线如图9所示。该系统输出的合成方案主要包含以下信息：合成路线、每一步反应的反应条件、反应物的商业信息。

图7 CISOC-RetroSyn软件启动界面

图8 CISOC-RetroSyn合成过程中的一步反应信息

图9 CISOC-RetroSyn合成过程中的一组合成路线

尽管 LHAS，WODCA，CISOC-Retrosyn 三款软件都是采用人机交互模式进行反合成分析，即根据目标化合物，推导出它的反应物，并根据推导出的结果，输出一组合成路线，但每个系统的推导方法和识别规则不同。其中，LHASA在系统中设定的反应键识别规则来自于化学家的经验；WODCA系统中设定的反应键识别规则来自于化学家的经验和物化参数；而CISOC-Retrosyn系统中的反应键识别规则包含了100多万条反应数据的特征分析结果和化学家的经验。

2018年 3月，Marwin H.S.Segler,Mike Preuss和Mark P.Waller合作在《自然》杂志上发表了题为“Planning chemical syntheses with deep neural networks and symbolic AI”的文章[8]，介绍了他们用神经网络算法和符号AI发现目标化合物的反合成路线的工作。不过，目前的研究成果只是阶段性的，还未达到阿尔法围棋（AlphaGo）下围棋的性能。这可能与以下因素有关：（1）合成方案涉及的因素和复杂度远远高于下围棋；（2）很多成熟的算法还不能直接用于化学反应数据分析，但可以用于围棋的棋谱信息分析。

尽管目前的计算机辅助合成设计系统还存在一定的不足，但与经验型的合成设计相比，计算机辅助合成设计已显示出它特有的作用：有效提高了设计的效率和精准性，降低了实验的盲目性和危险度。