芯鞘复合串珠纤维的制备和双相药物缓释

吴 冕， 王梦龙， 王亦斌， 杨垚瑶

芯鞘复合串珠纤维的制备和双相药物缓释

吴 冕， 王梦龙， 王亦斌， 杨垚瑶*

（上海理工大学 材料与化学学院，上海 200093）

以低浓度的聚乙烯吡咯烷酮（PVP K90）负载模型药物亚甲基蓝（MB）作为芯液，醋酸纤维素（CA）负载模型药物盐酸四环素（TCH）作为鞘液，设置一定的纺丝参数，调整芯鞘流速比，利用同轴静电纺丝技术制备了串珠状纳米纤维膜F3、F4和F5（芯鞘流速比依次为0.5 mL/h∶0.5 mL/h、 0.5 mL/h∶1.0 mL/h和0.5 mL/h∶1.5 mL/h）。通过场发射扫描电子显微镜（SEM）图像，对其形貌、珠粒直径和纤维直径进行表征和分析，结果表明随着鞘层流速的增加，纤维直径和珠粒直径也相应的增加。X-射线衍射分析仪（XRD）结果表明纺丝产物包含的MB和TCH尖锐的峰已经消失，证实了静电纺丝技术制备的纳米纤维中的聚合物与药物发生作用，形成了无定型的PVP-MB和CA-TCH聚合物。傅里叶变换红外光谱仪（FT-IR）结果显示F3除了两个平缓峰之外没有尖锐的峰，这表明其为非晶材料，MB和TCH都转变为非晶态，且与纳米纤维中的PVP K90及CA分子共存。加入两种模型药物制成的材料有联合控释双相给药的效果，探究了药物在珠状纳米纤维中的缓释过程。体外释药实验表明了F3中的MB在24小时内缓释效果优于F4和F5。TCH在串珠纳米纤维中出现了明显的缓释现象，F3在第24小时仅释放了70%左右，证实了串珠状纳米纤维在药物释放领域的优势作用。

同轴静电纺丝；芯鞘结构；串珠状纳米纤维；珠粒和纤维直径；联合给药；药物释放

在过去的几十年里，基于纳米纤维的聚合物药物释放系统，由于其各种优点，例如减少给药次数和降低药物毒性，引起了越来越多科研人员的关注[1]。静电纺丝技术可用于生产纳米纤维垫作为装载和释放药物的介质[2]，并且其具有低成本、效率高的优势。虽然其最初是一种在纺织领域的纤维技术，但目前是渗透到几乎所有类型的应用科学领域，如能源、医学和环境[3-4]。

串珠状纳米纤维[5]，也被称作丝粒复合结构纳米纤维，通常被认为是静电纺丝中存在缺陷的产物，大多数研究人员试图消除它们以获得均匀且光滑的纤维[6]。在串珠状纤维中，珠子几乎是呈现为球状或纺锤状，沿着纤维轴出现，形成串珠形态[7]。对于许多应用，例如生物或者化学传感器、组织支架、防护服、催化剂和电池，为了更好的性能，需要高的比表面积，因此均匀且细的纤维是有利的[8]。然而，串珠形态已被证明有益于一些新兴应用，包括药物缓释[9-11]、空气过滤[12-13]、抗菌及抗病毒[14]、药物输送[15-17]和柔性太阳能电池[18]等。李等人利用并排静电纺丝工艺与自制的偏心喷丝头制备了Janus串珠纳米纤维，其一侧使用亲水聚合物（聚乙烯吡咯烷酮）负载药物亚甲基蓝，而另一侧使用疏水聚合物（乙基纤维素）负载药物酮洛芬[19]。通过调整聚合物浓度，改变了串珠纳米纤维的珠粒直径和纤维直径。由于 Janus 纳米复合材料的聚合物基质和结构不同，两种药物释放行为不同，从而控制药物的双相释放，使其具有比Janus纳米纤维更快的立即释放和更慢的持续释放。张等人将高浓度的聚丙烯腈溶液做为芯层，低浓度的聚乳酸溶液作为鞘层，通过同轴静电纺丝技术制备了串珠状纳米纤维并负载药物地塞米松，体外释药实验证实了串珠状纳米纤维在药物缓释中的优势[20]。

双相药物释放是一种流行的先进药物控释方案，这引起了许多领域的科研人员越来越多的关注[21-23]。余等人首先证明，一种以PVP和乙基纤维素EC为载体的芯鞘纳米纤维能够在两个阶段调节酮洛芬的释放[24]。杨等人表明由PVP和CA组成的电纺三层芯鞘纳米纤维可以提供双相释放[25]。亚甲基蓝具有其杀菌消毒的作用[26]；盐酸四环素具一定抗菌活性[27]，两种药物都具有抗菌消炎的作用。

本研究在结合串珠纳米纤维的制备及同轴静电纺丝技术的基础上，将含有模型药物TCH和CA的溶液作为鞘层流体，用来包裹由PVP K90负载模型药物MB的芯层流体，通过调整合适的纺丝参数，从而制备串珠结构的纳米纤维，使得两种药物具有协同作用，在联合用药中具有独特应用，并进行了一系列的表征和药物释放研究。

1 实验

1.1 试剂和仪器

聚乙烯吡咯烷酮（PVP K90）购于西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司；醋酸纤维素（CA）购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；亚甲基蓝（MB）、盐酸四环素（TCH）、丙酮（Acetone）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）和无水乙醇（Ethanol）购于国药集团化学试剂有限公司，其中试剂均为分析纯。

BSA224S-CW电子分析天平，赛多利斯科学仪器（北京）有限公司；MS-M-S10磁力搅拌器，北京大龙兴创实验仪器股份公司；SHZ-88水浴恒温振荡器，坛水区北科普实验仪器厂；ZGF 60 kV/2 mA高压静电发生器，武汉市华天电力自动化有限责任公司；KDS100微量注射泵1和2，美国Cole-Parmer公司；自制同轴喷丝头；自制接收装置；Quanta FEG场发射扫描电子显微镜（SEM），美国FEI有限公司；TECNAI F30场发射透射电子显微镜（TEM），美国FEI有限公司；D/Max-BR X-射线晶体衍射（XRD），上海长方光学仪器有限公司；Spectrum 100傅里叶变换红外光谱仪（FT-IR），美国Perkin-Elmer公司；Lambda 750紫外/可见/红外光谱仪（UV-vis），上海尤尼科仪器有限公司；DHG-101-OA烘箱，郑州安盛科学仪器有限公司。

1.2 PVP、CA单纺及同轴载药串珠纳米纤维的制备

在药物传递系统中，可以通过改变纳米材料的结构或使用具有不同亲水性的聚合物载体来控制一种或多种药物的释放[28]。在基质材料的亲水性方面，亲水材料制备的静电纺丝纳米材料可以立即释放水溶性差的药物；疏水材料生产的纳米材料可以持续释放药物[29]；亲水和疏水材料组合生成的纳米复合材料可以以双相方式释放。PVP是一种合成水溶性高分子化合物，其具有很强的亲水性、良好的生物相容性和食品安全性，是常用的医用辅料，CA是一种无毒无害的疏水型化合物。在实验设计中，将亲水性PVP负载MB作为芯层，疏水性CA负载TCH作为鞘层，鞘层包裹芯层，可以防止初期PVP直接与去离子水接触而产生药物爆释的现象。

配制单流体载药溶液3% PVP K90载1.5% MB（F1）和10% CA载0.5% TCH（F2），即称取0.30 g的PVP K90和0.15 g的MB溶于10 mL的无水乙醇中；称取0.60 g的CA和0.03 g的TCH溶于6.0 mL溶剂（丙酮/N,N-二甲基乙酰胺/乙醇＝4∶1∶1）。装入磁子，室温下在磁力搅拌器下搅拌12 h至其完全溶解。纺丝前将溶液静置30 min以消除纺丝液中的气泡，把聚合物溶液倒入10.0 mL 注射器中，固定在微量注射泵上，鳄鱼夹将喷丝头与高压静电发生器连接，使用铝箔纸作接收装置。调整喷丝头与接收装置之间的距离为18.0 cm，F1、F2的纺丝电压分别为15 kV和20 kV，纺丝流速均为1.0 mL/h。环境温度为25±2℃，环境湿度为45%±5%。

选取F1作为芯层流体，F2作为作为鞘层流体，使用10.0 mL 注射器分别取适量的纺丝流体，注射器的下端与自制同轴喷丝头连接，固定在微量注射泵上，分别设置芯鞘注射泵流速为（0.5 mL/h∶0.5 mL/h）、（0.5 mL/h∶1.0 mL/h）、（0.5 mL/h∶1.5 mL/h）。用鳄鱼夹连接同轴喷丝头与高压静电发生器，平整的铝箔纸为接收装置与地相连，收集距离为18.0 cm，设置电压为20 kV，环境温度为25±2℃，湿度为45%±5%，制备不同流速的纺丝产物F3、F4和F5。

1.3 SEM和TEM样品的制备及其形貌表征

SEM样品的制备及分析：用铝箔纸收集同轴静电纺丝产物，将样品放置在恒温烘箱（40℃）6 h以上至纤维中溶剂完全挥发，裁剪一块静电纺丝纤维膜通过导电胶粘附在SEM样品台上，在充满氮气的真空氛围下使用溅射镀膜仪对所有样品进行喷金处理，用SEM对纤维形貌分析。

TEM样品的制备：在镂空的接收板中收集适量的纤维，然后用铜网迅速穿过镂空区域，使得纤维粘附在铜网上，在高压下观察样品内部结构。

1.4 X-射线衍射分析仪（XRD）和傅里叶变换红外光谱仪（FT-IR）的测定

X-射线衍射分析仪（XRD）：分别取适量的MB、TCH、PVP K90、CA粉末状样品和F1至F5纤维膜置于样品台中间并用载玻片压至平整，在40 kV和30 mA下使用X-射线衍射仪从10º到60º进行Cu Kα扫射。

傅里叶变换红外光谱仪（FT-IR）：使用红外光谱仪对MB、TCH、PVP K90、CA粉末状样品和纤维膜进行分析。取适量待测样品与干燥的溴化钾晶体混合研磨，研磨均匀后放入压片磨具中用压机压成薄片，使用光谱仪进行测试，测试范围为450～4000 cm-1，扫描8次，分辨率为2 cm-1。

1.5 标准曲线测定及体外溶出实验

标准曲线测定：称取0.05 g的TCH溶于去离子水中配制成50.0 mL溶液，然后准确移取4.0 mL该溶液到烧杯中，用去离子水配制成80.0 mL溶液至浓度为50 μg/mL，稀释浓度为1、2、10、40和50 μg/mL的待测溶液。同理用去离子水制备浓度为1、2、4、6、8和10 μg/mL的MB溶液。通过紫外―可见光分光光度计依次测量每个样品的吸光度并确定MB和TCH的紫外最大吸收波长，绘制出模型药物的标准曲线，如图1、2所示。

图1 药物MB系列已知浓度在最大波长664 nm处标准曲线 图2 药物TCH系列已知浓度在最大波长358 nm处标准曲线

通过紫外分光光度仪分别测得MB和TCH的最大吸收波长在664 nm和358 nm，得二者的标准曲线方程如式（1）、（2）所示。

其中，为吸光度，为模型药物浓度。

体外溶出：参照《中国药典》（2020年版），将20.0 mg 载药纤维膜放入装有90.0 mL去离子水的烧杯中，水浴恒温振荡的温度设置为37±1℃，振荡频率为50 r/min。在预先计算的时刻，从溶液中抽取4.0 mL样品，并补充4.0 mL去离子水以保持恒定的体积。用紫外―可见分光光度计测试样品分别在波长为664 nm和358 nm的吸光度。每个实验重复3次，用测定的标准曲线和公式（3）计算串珠纳米纤维膜中模型药物的累积释放率。

其中：c为第次测定的药物浓度（mg/L）；为第次测定的药物（mg/L）；0为溶解介质的体积（mL），始终为200.0 mL；为从溶解液中去除的样品的体积（mL），始终为 4.0 mL；0为载药纤维膜中MB（或TCH）的总量（mg），将累积释药百分比作为平均值绘制时间（t, h）的函数。

2 结果与讨论

2.1 PVP/CA载药串珠纳米纤维的制备及表征

图3为同轴静电纺丝装置示意图。在静电纺丝过程中，存在三种类型的不稳定情况，其中包括电场诱导的轴对称不稳定性、带电的射流上的鞭动不稳定性和轴对称瑞利不稳定性。电场诱导的轴对称不稳定性主要受电场强弱的影响；带电射流鞭动不稳定性受喷丝头上携带的电荷之间相斥的库仑力影响；轴对称瑞利不稳定性以液滴的表面张力为主。在高电压下，液滴和射流的电荷密度会增加。会导致静电纺丝过程中出现电场引起的轴对称变形和鞭动不稳定性现象，这将有利于形成更细的纤维和更多的串珠。

图3 同轴静电纺丝装置示意图

图4为F3、F4、F5珠粒和纤维的SEM图，图5为F3、F4、F5珠粒和纤维直径频率分布直方图。从图4、5可知，同轴静电纺丝产物F3、F4和F5的珠粒和纤维的平均直径分别为1.08±0.02 μm、1.37±0.02 μm和1.38±0.05 μm；0.11±0.01 μm、0.14±0.01 μm和0.16±0.002 μm。随着鞘层流速的增加，F4和F5的珠粒直径都比F3增加了30%左右，而F4的珠粒直径比F5几乎没有增加，其原因可能是在一定范围内，鞘液流速的增加不会导珠粒直径的继续增加，因此珠粒直径受其影响很小。同时，F4的平均纤维直径比F3增加27%，F5的平均纤维直径比F4增加了14%，说明在一定范围内，鞘液流速的增加会导致纤维直径的增加。珠粒直径和纤维直径的增为药物运输提供了更大的储存空间。

芯鞘流速比为（0.5 mL/h∶1.0 mL/h）时，同轴静电纺丝产物F4的TEM图6a的芯鞘结构相对来说更为均匀，即没有串珠形成的区域，纤维结构较为稳定。而图6b表明了同轴串珠纳米纤维的成功制备，其鞘层直径明显大于芯层直径，芯层的珠粒被鞘层包裹。形成串珠结构的三种类型不稳定情况都可能会导致芯层珠粒直径不均匀，即形成珠粒的前后部分都会被电场力的作用下拉伸得较细。图6c中的大部分珠粒被鞘层包裹，且其珠粒直径比纤维直径较大，珠粒“撑开”纤维，较大的珠粒为药物存储提供了更大的储存空间。图6d中珠粒直径比纤维直径过大，虽然珠粒可以负载更多的药物，但是这种结构不稳定，可能会导致串珠纤维易断裂，从而对缓释效果起到副作用。

2.2 X-射线衍射和红外光谱分析

聚合物PVP K90和CA从图7可以看出，并没有产生尖锐的峰，而是产生了宽的驼峰，这说明两种聚合物是以无定型形式存在的，是非晶体形态。F1、F2分别为PVP K90载药物MB和CA载药物TCH通过静电纺丝制得的样品，可以看出其包含的MB和TCH尖锐的峰已经消失，说明经过静电纺丝技术制作的纳米纤维中的聚合物与载体药物发生作用形成了无定型的PVP-MB和CA-TCH聚合物。F3除了两个平缓峰之外没有尖锐的峰，这表明其为非晶材料，MB和TCH都在电纺过程中从晶态转变为非晶态，与纳米纤维中的PVP K90及CA分子共存。综上所述，聚合物与药物有显著的物理相容性，药物以非晶态形式存在于纳米纤维中，能实现后续良好的药物释放，达到联合给药的作用。

图7 原材料及静电纺丝样品的XRD谱图

图8 各组分（MB、TCH、PVP K90和CA）及静电纺丝产物F1、F2和F3的ATR-FTIR光谱图

为了制备稳定性好且高质量的芯鞘纳米结构，通过红外光谱测定药物与基体聚合物之间的生物相容性是非常必要的。图9中的 CA和TCH分别在1757 cm-1和1694 cm-1有羰基（C=O），同时CA分子中存在羟基(-OH)，表明在静电纺丝技术作用下的CA与TCH之间可以形成氢键，载药纳米纤维F2和F3的红外光谱中在2954 cm-1与1694 cm-1处振动峰的消失以及TCH对应的大量尖峰的消失证明了这一点。氢键相互作用作为一种二级相互作用，反映了药物与聚合物载体之间具有良好的相容性；它们对药物在超细纤维中的纳米固体分散体的稳定的，也可以使TCH在溶解速度方面更具优势。MB对聚合物具有很强的吸附能力，可以与聚合物紧密结合起来。FT-IR结果表明，各组分之间具有良好的相容性和稳定性，药物成功负载在纳米纤维中。

图9 MB、TCH、PVP 和CA的分子结构图

2.3 串珠纳米纤维膜释药的探究

2.3.1 鞘层TCH 24 h和1 h的累积释药曲线

从图10中可以看出F3、F4和F5在24 h时TCH的累积释药率分别为69.6%、88.2%和83.6%，TCH在F3中的缓释效果明显。TCH在纤维膜中释放有两条途径，一种是从鞘层的侧面释放，另一种是从鞘层断裂处的端口释放。F3的鞘层流速在三者中最低，在芯层流速不变的情况下，F3的珠粒直径和纤维直径比F4和F5小，结构相对稳定。在释药过程中，串珠状纳米纤维断裂的速度较慢，因此F3的药物缓释效果较好。F4的释药速率比F5较大，其原因是F4和F5的珠粒平均直径几乎相同，而F4的纤维平均直径比F5较小（从图2中的直径频率分布直方图可知），这会导致F4的结构相对F5不稳定，从而导致F4在释药过程中易断裂，增加了TCH和去离子水之间的接触面积，并有利药物的释放，因此F4的累积释药率大于F5。值得一提的是，F3、F4和F5的TCH累积释药曲线在上升到一定程度以后，都存在累积释药率逐渐下降的趋势。刘等在做载药纳米纤维体外释药的实验中，利福平（RIF）的累积释药曲线也出现同样的情况[22]。这可能是由于少量的TCH在37℃下水浴恒温加热的条件下发生了降解，导致TCH的浓度较小，使得计算出的累积释药率比理论值偏小。

图11为TCH在1 h内的累积释药曲线，F3、F4和F5的累积释药率在5 min时分别为32.2%、41.6%和40.3%；在1h时分别为70.5%、98.1%和96.2%。F3因为其结构稳定，纤维断裂得较慢，因此累积释药率较低。随着鞘层流速增加，珠粒直径和纤维直径的受到影响，F4和F5由于串珠纳米纤维结构相对不稳定，纤维断裂得较快，因此在发生药物快释现象。从鞘层逐渐增加的断裂端口中会释放更多的TCH，大于从鞘层侧面释放的药物量，因为F4比F5断裂得较快，从而导致F4的TCH累积释药率稍大于F5。

图10 TCH在 F3、F4和F5中24 h内的累积释药曲线

图11 TCH在 F3、F4和F5中1 h内的累积释药曲线

2.3.2 芯层MB 24 h和1 h的累积释药曲线

图12为MB在24 h内的累积释药曲线，在不同芯鞘流速比下制备的同轴串珠纳米纤维膜的累积释药率存在差异。F3、F4和F5在2 h时的MB累积释药率分别为87.1%、96.2%和96.6%，可以看出MB在F3中的缓释效果较好。因为PVP K90具有很强的亲水性，当纤维断裂时，芯层断裂端口的数量会逐渐增加。PVP-MB聚合物直接与去离子水接触，MB以很快的速度释放出来。F3因为其珠粒直径和纤维直径较小，结构稳定，相对F4和F5不易断裂，所以累积释药率最小。而F4和F5的MB累积释药曲线在24 h内几乎重合，是因为F4和F5的纤维珠粒直径较大且都易断裂，使得MB发生爆释现象。尽管F5的纤维直径比F4稍大，但是PVP K90具有很强的亲水性，纤维的亲水性越好，溶胀越快，其与水分子结合得越充分，这将导致包封在纤维和串珠中的MB快速释放。F4和F5的纤维直径差距对MB释放速率的影响极小，即串珠纳米纤维发生断裂的时候，芯层的MB发生快速释放，F4和F5中的MB在2 h时几乎释放完毕。当然也有极少量MB从芯层透过鞘层侧面释放，因为鞘层CA具有疏水性，导致这一释药过程相对缓慢，这对整体MB的累积释药率影响微乎其微。

图13为MB在1 h内的累积释药曲线， F3、F4和F5中的MB在1 h时累积释药率达到了82.2%、94.1%和94.7%，其原因与MB在2 h时释放的原因相同，即F3的串珠纳米纤维结构较稳定，不易断裂，使得MB的累积释药率较低。F4和F5的MB累积释药率几乎相同，因为其内部结构不稳定，易断裂，芯层的MB发生了快速释放。这一结果在图5d中F4的TEM图中可以得到印证，即不稳定的串珠纳米纤维结构会对药物缓释起到副作用。

图12 MB在 F3、F4和F5中24 h内累积释药曲线

图13 MB在 F3、F4和F5中1 h内的累积释药曲线

3 结论

引入两种模型药物MB和TCH，通过同轴静电纺丝技术成功制备了芯鞘结构的串珠纳米纤维（PVP-MB//CA-TCH）。SEM清楚地观察到了珠粒和纤维，通过改变芯鞘流速比，可以得到不同珠粒和直径的分布芯鞘复合串珠纤维。XRD表明了所有的组分都存在于非晶态的芯鞘纳米结构中，ATR-FTIR图谱表明，由于氢键作用，各组分具有良好的相容性和稳定性。体外释药实验表明，芯鞘复合串珠纤维可以提供典型的双药释放，在对比三种芯鞘流速比下，确定了F3（芯鞘流速比为0.5 mL/h∶0.5 mL/h）具有较好的缓释效果，延长了两种药物的释药时间，能够产生联合给药的效果，起到抗菌消炎的作用。从而减少病人的给药次数，降低其痛苦，为串珠状纳米纤维载两种药物进行双相药物释放提供了一种新的途径。

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Controllable Preparation of Beaded Fibers and Their Application in Drug Release

WU Mian, WANG Meng-long, WANG Yi-bin, YANG Yao-yao*

（School of Materials and Chemistry, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China）

In the experiment, a low concentration of polyvinylpyrrolidone (PVP K90) loaded with the model drug methylene blue (MB) was used as the core solution, and cellulose acetate (CA) was loaded with the model drug tetracycline hydrochloride (TCH) as the sheath solution. Certain spinning parameters were set to adjust the core. Beaded nanofiber membranes F3, F4, and F5 were prepared by coaxial electrospinning (the core-sheath flow ratios were 0.5 mL/h∶0.5 mL/h, 0.5 mL/h∶1.0 mL/h and 0.5 mL/h∶1.5 mL/h).The morphology, bead diameter and fiber diameter were characterized and analyzed by field emission scanning electron microscopy (SEM) images, and the results showed that with the increase of sheath flow rate, the fiber diameter and bead diameter also increased accordingly.The results of X-ray diffraction analyzer (XRD) showed that the sharp peaks of MB and TCH contained in the spinning product had disappeared, which confirmed that the polymer in the nanofibers prepared by electrospinning technology interacted with the drug to form amorphous PVP-MB. and CA-TCH polymers.Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR) results show that F3 has no sharp peak except two gentle peaks, which indicates that it is an amorphous material, MB and TCH are transformed into amorphous state, and coexist with PVP K90 and CA molecules in nanofibers.The materials made by adding two model drugs have the effect of combined controlled-release biphasic drug delivery. In vitro drug release experiments showed that the MB in F3 was better than F4 and F5 in sustained release within 24 hours. TCH showed an obvious sustained release phenomenon in the beaded nanofibers, and only about 70% of F3 was released at the 24th hour, confirming the dominant role of beaded nanofibers in the field of drug release.

coaxial electrospinning; core-sheath structure; beaded nanofiber;diameter of beads and fiber; combined drug delivery; drug release

TQ340.1

A

1009-220X(2022)04-0026-10

10.16560/j.cnki.gzhx.20220412

2022-03-03

国家自然科学基金（51803121）。

吴冕（1994～），男，安徽蚌埠人，硕士；主要从事纳米纤维载药研究。1198480633@qq.com

通讯作者：杨垚瑶（1987～），女，上海人，博士，副教授；主要从事功能纳米纤维的设计与应用研究。