《化妆品监督管理条例》背景下《化妆品安全评估技术导则》的解读刍议

唐颖，张兆伦，曹力化，熊紫怡，张茜，刘磊

1.北京工商大学 化学与材料工程学院，北京 100048；2.北京工商大学 中国轻工业化妆品重点实验室，北京 100048

0 引言

近年来，我国化妆品行业高速发展，已成为全球第二大化妆品市场. 随着化妆品日益成为普通民众的生活必需品，化妆品安全问题越来越引起消费者和社会各界的广泛关注. 2020年6月，《化妆品监督管理条例》[1](以下简称为新《条例》)的颁布是对我国化妆品法规的全面升级和更新，其中对化妆品全生命周期的安全监管是一大亮点[2]. 在新《条例》颁布之前，《化妆品安全技术规范》(2015版)是保障我国化妆品原料安全性的重要检测技术法规[3]，其毒理学试验方法部分于2016至2021年间进行过4次增补与修订. 在化妆品产品的安全评估方面，2021年4月，国家药品监督管理局颁布了《化妆品安全评估技术导则(2021年版)》[4](以下简称《技术导则》)，自2021年5月1日起正式实施. 《技术导则》是将国际先进风险评估理念和技术与我国目前化妆品市场监管现状相结合而提出的一套具有前瞻性的化妆品安全评估体系，对保障化妆品质量安全和消费者权益，以及促进我国化妆品产业的可持续发展等具有重要意义.

1 《技术导则》带来的变革与影响

新《条例》出台前，我国的化妆品安全评估主要参考2015年颁布的《化妆品安全风险评估指南》(征求意见稿)[5](以下称《评估指南》)及2010年颁布的《化妆品中可能存在安全性风险物质风险评估指南》[6]. 与《评估指南》相比，《技术导则》中对评估人员责任的强化、风险评估程序的补充、评估方法的优化、对儿童化妆品安全评估的增加及系列配方评估程序的简化是新法规的重点与亮点(详见表1).

表1 《技术导则》与《评估指南》的主要内容对比Table 1 The main contents comparison between Technical Guidelines for Cosmetic Safety Assessment (2021 Edition) and Guidelines for Cosmetic Safety Risk Assessment of Potential Risk Ingredients From Cosmetics(2010)

1.1 强调安全评估人员的责任，确保评估结果真实可靠

《评估指南》要求安全评估人员需要取得大学本科以上文凭或其他正式资格证明，《技术导则》不再对安全评估人员设置学历门槛，但对安全评估人员的责任感和专业性提出了更高的要求. 《技术导则》明确规定了安全评估人员要对评估报告的科学性、准确性、真实性和可靠性负责，且评估人员的简历与签名应附在评估报告之后. 与此同时，《技术导则》要求自行或委托专业机构开展安全评估的化妆品注册人、备案人也需要对安全评估报告的真实性与科学性负责.

1.2 增加致敏风险评估，进一步完善风险评估程序

《技术导则》完善了化妆品风险评估程序的更多细节. 首先，在危害识别方面，补充了光变态反应、腐蚀性、重复剂量毒性、吸入暴露等健康危害效应，使得在毒理学安全评价、风险评估等方面所采用的危害识别指标与《化妆品安全技术规范》(2015版)[7]及更新相配套；其次，在剂量反应关系评估中，对致敏性原料增加了预期无诱导致敏剂量(NESIL)的评估方法[8-9]；最后，在暴露评估中，采用了欧盟消费者安全科学委员会(SCCS)最新版的《化妆品原料安全性评估指南》[10]中的透皮吸收实验方法，以获得原料和(或)风险物质的透皮吸收实验数据，并增加了在缺乏透皮吸收实验数据时皮肤对不同分子量原料吸收率的估算原则.

1.3 注重新方法和历史证据的运用，构建复杂原料的评估体系

各种天然动植物提取物和生物发酵原料的研发是近年来化妆品市场的新热点，然而，其组成成分的复杂性也给化妆品原料的安全风险评估带来了一定的挑战[11]. 《技术导则》在原料规格要求、安全评估方法和安全评估报告证据来源3个方面做了进一步完善，以最大程度地保障复杂生物原料的安全性，减少其在产品应用中的安全隐患.

在原料规格要求方面，对于动物来源的原料，要求其理化性质报告中提供特征性成分含量，而生物技术原料需要提供原料制备的具体生物技术类型/方式.

在安全评估方法方面，增补了国际上常用的毒理学关注阈值(TTC)、分组/交叉参照等新方法[12-13]. 其中，TTC方法可用于缺乏系统毒理学研究数据、化学结构明确且含量较低、不包含严重致突变警告结构的原料或风险物质的安全评估；而分组/交叉参照方法可用于缺乏毒理学数据的非功效原料或风险物质的安全评估.

在安全评估报告证据方面，《技术导则》允许化妆品企业将已上市(至少3 a)产品中的原使用浓度和化妆品监管部门公布的原料最高历史使用量作为安全评估报告的证据来源和参考. 与之相配合，2021年4月，国家药品监督管理局颁布了修订后的《化妆品禁用原料目录》[14]和《已使用化妆品原料目录(2021版)》[15]. 其中化妆品原料最高历史使用量的信息可作为化妆品安全评估新的参考依据. 按照新法规，配方使用量如果与“最高历史使用量”相同或更低，不需给出安全评估数据，反之则需提供安全评估数据[16]. 这意味着我国监管部门对化妆品原料的准用类别和添加量都有了更加明确的要求.

1.4 增加儿童化妆品的评估要求，有力净化儿童化妆品市场

针对目前我国儿童化妆品市场鱼龙混杂、安全问题频出的现状[17-18]，《技术导则》规定儿童化妆品投放市场前，所有原料和产品皆需进行并通过安全评估. 此外，《技术导则》结合我国儿童的生理特点，明确了针对儿童化妆品安全评估的技术要求[19]，具体包括：1)在危害识别、暴露量计算等方面，应考虑儿童具有皮肤屏障、发育功能不全等生理特点，需进行单独评审；2)化妆品企业需明确儿童化妆品配方设计的原则，并对配方使用原料的必要性进行说明；3)具有长期安全使用历史的原料是儿童化妆品的首选，非必要情况一般不允许使用特殊化妆品原料及纳米技术等新技术制备的原料，若必须使用时，需说明原因，并进行安全评估. 与此同时，2021年6月18日，国家药品监督管理局公布了《儿童化妆品监督管理规定(征求意见稿)》[20]，这是我国出台的第一部专门针对儿童化妆品的法规. 该法规全方位地规范了儿童化妆品市场，包括生产经营活动、监督管理等方面，进一步加强了对儿童化妆品的监管力度，切实保障儿童健康.

1.5 简化系列产品的评估要求，更好地释放企业创新活力

针对目前市场上多色号、多香型等系列化妆品产品，《技术导则》规定在安全评估时可只对产品基础配方中的调整组分进行评估，以确保产品安全(其他情况详见表1). 这一举措，在严格把控产品质量安全的同时，减少了评估工作量，提高了对系列配方产品的安全评估效率，从而减轻了企业负担，释放了企业研发系列美妆产品的创新活力.

综上所述，《技术导则》实现了将化妆品安全监管中的问题与现代科学技术的有机结合.首先，将规范安全评估人员、补充风险评估程序等举措作为切入点，进一步强调了化妆品安全风险评估工作的专业性和真实性；其次，从化妆品原料的安全性入手，通过构建与新《条例》相配套的评估体系，补充原料安全评估的不足之处(如复杂原料、儿童化妆品原料的使用)，从根本上对化妆品的安全性进行严格把控；最后，对儿童化妆品安全评估进行补充，并对系列配方安全评估进行简化，考虑了化妆品应用的敏感人群及其使用产品暴露评估的特殊性，多方位、深层次地完善了我国现有化妆品的安全评估体系.

2 《技术导则》的风险评估基本原则

化妆品安全评估的宗旨是确保化妆品原料及其最终产品在正常和可预见条件下使用时是安全的. 化妆品的定量风险评估包括危害识别、剂量反应关系评估、暴露评估和风险特征描述4个步骤[21]. 目前，化妆品安全评估的对象包括化妆品原料(存在阈值)、致癌物(无阈值)和皮肤致敏物(在诱导接触阶段有阈值)[2]. 下面就《技术导则》对这三类物质的风险评估基本原则(见表2)及与欧盟评估程序的异同之处进行阐述.

表2 《技术导则》对化妆品原料、致癌物和皮肤致敏物的评估原则Table 2 Evaluation principles of cosmetic ingredients, carcinogens and skin allergens of Technical Guidelines for Cosmetic Safety Assessment

2.1 化妆品原料

2.2 致癌物

对于原料和(或)风险物质的无阈值致癌效应，首先通过T25、BMD等来进行剂量反应关系评估，然后通过计算LCR描述风险特征[22].

致癌风险的评估方法与欧盟《化学品的注册、评估、授权和限制》采用的方法基本一致，其区别在于我国与欧盟对LCR的风险阈值设定有所不同[23]. 《技术导则》规定，如果该原料或风险物质的LCR<10-5，则认为其引起癌症的风险性较低，可以安全使用. 而欧盟法规规定，一般人群的“指示性可耐受癌症风险水平”为10-6，对于致癌物的风险评估执行了更为严格的标准[24]. 此外，欧美等国家使用BMD10作为基准剂量下限，并建议使用接触限度的参数来评估致癌风险，但《技术导则》中并未对此进行详细规定[25].

2.3 皮肤致敏物

对于存在致敏风险的原料和(或)风险物质，可通过NESIL进行剂量反应关系评估. 《技术导则》中将AEL与全身暴露量(SED)进行比较，当SED>AEL时，认为存在致敏风险[26]. 而欧盟消费者安全科学委员会(SCCS)的《化妆品原料安全评估指南》(第11版)则将AEL与消费者实际暴露水平(CEL)进行比较，主要应用于香精香料的风险评估[27-28]. 经过多年积累，欧盟通过全面了解消费者的暴露方式、暴露水平、暴露时间等因素已掌握了CEL，而我国尚未构建相关暴露水平数据库[29]. 此外，下一代风险评估方法(NGRA)也被SCCS推荐用于皮肤致敏安全性评估框架[30]，有望对我国的化妆品致敏风险评估工作提供新的方法学参考. 另外，皮肤致敏风险评估结果的成功与否取决于上市后不良反应的监测结果，即产品上市后并不意味着监管部门和企业就可以一劳永逸，因此,对产品上市后进行不良反应监测尤为重要[31].

总之，我国化妆品安全评估的基本步骤和原则与欧盟等较早制定化妆品安全评估相关法规的国家和地区基本一致，体现了法规的国际性，但在建立我国自有的暴露模型、发展化妆品安全评估新技术，尤其是非动物测试替代方法和整合测试策略(IATA)，以及完善产品上市后的不良反应监测体系等方面仍存在一定差距.

3 结语与展望

《技术导则》是新《条例》在化妆品安全评估方面重要的二级法规，也是我国目前为止唯一颁布施行的安全风险评估技术法规. 《技术导则》的推行与实施将对化妆品相关监管部门、行业和企业产生深远影响：1)对于化妆品监管部门，安全评估体系与制度的完善将减轻监管部门压力，提升监管效率，实现真正意义上的简政放权；2)对于化妆品行业，风险评估细则的补充和安全评估体系的完善将规范行业秩序，提高化妆品从业人员对化妆品安全评估工作的重视度和专业性，提升行业的整体技术水平；3)对于化妆品企业，评估方法的优化及系列配方产品的安全评估简化将提升产品安全评估效率，简化企业的安全评估流程，激发企业的创新热情.

针对我国目前化妆品市场的质量安全问题，《技术导则》等系列化妆品安全评估相关法规提出了解决方案和技术支持，这些法规的颁布奠定了净化化妆品市场安全环境、维护消费者权益的重要法律基础. 建议化妆品企业可以从以下几个方面积极应对：1)关注政府的信息发布和政策解读，培养风险评估人员，提高风险管理能力；2)建立完善企业产品和原料的风险监测数据库，积极学习新方法(如TTC、分组/交叉参照)，并将其应用于复杂天然原料的风险评估；3)通过借鉴欧盟化妆品新原料和新技术产品安全性评估的先进经验，如纳米材料毒性、内分泌干扰毒性、儿童化妆品风险计算等，进一步完善我国化妆品的风险评估体系.