口服原位凝胶剂的研究现状及应用前景

胡蓉，罗昕，朱紫茵，唐璠，刘露露，王悦

（滁州学院材料与化学工程学院，安徽滁州 239000）

在药剂学的发展中，不断研发出新剂型。近年来，新剂型中备受关注的就有原位凝胶制剂，它通常是一种包含药物和基质的凝胶剂。在环境条件改变时，原位凝胶制剂会发生物理变化，产生所谓的相变，从固体转变为半固体的凝胶态。其应用目前逐渐向生物技术等领域扩展，在细胞培养、固定化酶、活性成分萃取、生物传感器等方面均兴起了研究原位凝胶的热潮[1-2]。

口服原位凝胶剂明显不同于普通凝胶剂，其作用于用药部位的持久性与缓释性、用药剂量的准确控制、用药的方便程度及顺应性等方面的优势是传统液体制剂和普通凝胶剂所无法比拟的。就目前来看，口服原位凝胶制剂作为新型剂型在药学、生物技术领域等方面的应用已被各大文献进行报道。口服原位凝胶制剂在传统的药物传递系统研究方面也得到很大的进步。它不仅能够直接成为药物的载体，而且能够作为药物传递系统的载体。

1 口服原位凝胶剂的特点与分类

口服原位凝胶制剂是建立在普通的给药系统上，在其基础上进行创新，并拥有以下优势：口服原位凝胶制剂因其特殊的结构和性能，在与黏膜组织的黏附性上有很大优势，黏附性更强，生物相容性更佳。口服原位凝胶制剂比普通制剂拥有良好的缓释和控制作用，在临床应用上可以减少用药次数，减少不良反应，增加患者的顺应性。口服原位凝胶制剂因其特殊材质可以发生相变，拥有溶液转为凝胶性能，可以更好地适应外界环境，快速地对外界环境变化作出响应，以此调整药物形态，在体内更好地发挥药效，做到靶部位用药的精准性。口服原位凝胶制剂具有高分子化合物的三维网状结构，这种结构让它高度亲水，可将所载药物包在凝胶内或者间隙中，以此达到药物的缓控释特点。

原位凝胶制剂除去口服给药途径，还有很多常见的途径，其中包括经皮给药，眼部给药，鼻腔给药，阴道给药，直肠给药等。口服原位凝胶制剂形成机制也是各不相同，有温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型等。目前试验成果趋于成熟的是温度敏感型原位凝胶[3]。

1.1 温敏型原位凝胶

温度敏感型凝胶是目前研究最为广泛的一种凝胶，形成机制一般是由于温度改变后氢键或疏水作用的改变而导致聚合物的物理状态发生改变[4]。温敏型原位凝胶制剂的常用基质有泊洛沙姆、聚乙二醇嵌段共聚物、壳聚糖。

1.1.1 泊洛沙姆

泊洛沙姆是温敏型凝胶剂中常用的一种基质。在口服凝胶制剂中，主要利用水溶性泊洛沙姆作为增溶剂及乳化剂，具有润湿、增溶以及减缓肠胃蠕动、延长吸收时间等作用。泊洛沙姆毒性低，刺激性小，生物相容性好，其中以poloxamer 407最为常用。单纯的poloxamer 407溶液胶凝温度较低，一般均低于30℃，可以添加其他高分子材料来获得理想的胶凝温度。泊洛沙姆合用卡波姆可显著提高胶凝强度和生物黏附性，但降低了胶凝温度[5]

1.1.2 聚乙二醇嵌段共聚物

聚乙二醇嵌段共聚物主要是利用亲水段和疏水段良好的生物相容性和亲水性，使其在溶于水后形成球状胶束，进入体内温度变化，球状胶束就聚集成三维网状结构凝胶，继而在体内病灶部位释放药物发挥作用，提高对药物的利用率。

1.1.3 壳聚糖

壳聚糖是含游离氨基的碱性多糖，是阳离子聚合物，多为白色固体或米黄色结晶性粉末或片状，溶解温度约为185℃。脱乙酰度是壳聚糖的重要性质之一。脱乙酰度决定了壳聚糖的黏度，从而影响壳聚糖在生物体内的形态。壳聚糖遇酸易膨胀成凝胶，包裹药物进入体内，到达病灶部位发挥作用。壳聚糖具有多种敏感型，同时也是温度敏感性原位凝胶，利用反向温敏体系，在体外为液体，进入体内发生相转变，在升温过程中变为凝胶态从而释放药物，起到缓控释药物的效果。

1.2 p H敏感型原位凝胶

pH敏感型口服原位凝胶的原理是基于体内体外pH不同，溶液在不同pH下状态的改变而实现的。溶液在低pH时黏度低，不易凝胶化，当进入体内pH发生变化，溶液与体液接触发生相转变迅速变成凝胶化。具有这种特性的物质一般是含有大量解离基团的聚合物分子，运用电荷间的排斥作用使分子链发生伸展或者相互缠联。这类凝胶剂的常用基质有纤维素法酯（CAP）、丙烯酸类聚合物等。

卡波姆也叫羧基乙烯共聚物，属丙烯酸类聚合物，其可分散于水中呈弱酸性，使用时常与氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、硼砂等无机碱以及三乙醇胺等有机碱中和。只有标有“P”的产品才能用于口服及黏膜制剂。

以聚乙烯醇与丙烯酸或甲基丙烯酸形成共聚物，其凝胶具有pH敏感性溶胀行为[6]。实验发现，载有胰岛素的该凝胶可以在人工肠液（pH 6.8）中释放药物，而在人工胃液（pH 1.2）中不释放药物，因此到达小肠之前，载药凝胶在胃酸环境中对药物胰岛素具有保护作用，并且该凝胶在大鼠体内的释药行为也表明其对胰岛素口服给药后控制葡萄糖的水平有帮助，因此证明胰岛素pH敏感型口服原位凝胶可以提高药物的降血糖作用。

1.3 离子敏感型口服原位凝胶

离子敏感型原位凝胶为高分子溶液剂，其形成机制是利用高分子辅料对外界刺激（体内外不同的生理环境/离子强度）的响应，使高分子辅料在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。离子敏感型口服原味凝胶较为常用的基质有结冷胶和海藻酸钠[7]。

1.3.1 海藻酸钠

海藻酸钠是褐藻的细胞膜组成成分之一，以钙盐或镁盐形式存在。其分子由β–D–甘露糖醛酸（β–D–mannuronic，M）和α–L–古洛糖醛酸（α–L–guluron⁃ic，G）按（1→4）键结合的线性高聚物。一般情况下，海藻酸钠能在水中形成粘稠液体，具有高黏性，pH在4以下为凝胶化和体内pH相符，pH 10以上则不稳定。有人用海藻酸钠为基质制备了胆茶碱的液体口服制剂。在该系统中含有能络合的钙离子，遇到酸性的胃液，海藻酸钠变成凝胶[8]。结果表明，一些海藻酸钠制剂比含有相同药物浓度的普通缓释制剂的生物利用度提高了1.3～2倍。

1.3.2 结冷胶

结冷胶又名凯可胶，是一种新型的微生物多糖。结冷胶[9]有两种存在形式，分别为天然结冷胶（高酰基结冷胶）以及去乙酰基结冷胶（DGG）。

薛鸿娇等[10]在蒿甲醚口服微乳原位凝胶的制备中，经一系列实验研究发现，选用0.3%结冷胶-0.1%低黏度海藻酸钠为基质，以大鼠为实验对象，大鼠口服蒿甲醚微乳原位凝胶后，微乳原位凝胶在胃中快速发生相变形成凝胶，6 h后依然能在大鼠的胃中观察到凝胶并检测出蒿甲醚。由此实验现象得出结论：蒿甲醚微乳口服原位凝胶改善了蒿甲醚的溶解度，在胃部凝胶性能良好，能有效延长蒿甲醚的胃滞留时间，且黏度适宜，适合口服给药。

2 体外质量评价

原位凝胶的质量评价包括常规指标的测定和特殊指标的测定。常规指标有外观、pH值、药物含量、物理及化学稳定性。而药物含量是凝胶质量优劣的关键。药物含量稳定性良好，表明制备方法可靠[11]。原位凝胶较常规凝胶制剂要求更高，原位凝胶在体外需为粘度较小的流体，进入体内需对内环境温度和pH有足够的敏感性。除了常规指标外，还包括胶凝温度、体外溶蚀度及体外释放度等特殊指标。

2.1 胶凝温度

胶凝温度也称相转变温度，国内常用的胶凝温度的测定方法为磁力搅拌法，一般使用转速为150 r/min，也有300 r/min的，温度1～2℃/min。凝胶量适量，5～10 mL即可，凝胶受热比较均匀，测的温度比较准确。另外还要至少测量3次求平均值，但该法外部条件不易控制，重现性较差。比较而言，粘度计测定法稳定性较好。

2.2 体外溶蚀度

溶蚀度是控制药物释放的主要因素，对凝胶溶蚀方法学进行研究，可以有效避免药物的突释，减少不良反应，提高生物利用度和用药安全性。一般通过释放面积来测定体外溶蚀度，释放面积增大，凝胶的释放率显著增加，显示该制剂能够持续保持相对稳定的药物质量浓度，保证治疗所需药物达到治疗质量浓度。

2.3 体外释放度

体外释放是模拟体内情况在体外将固体药物制剂进行释放的试验，体外释放度是原位凝胶制剂的缓控释质量检测的一项重要指标。目前对于药物体外释放度，常见的测定装置共有七种：转篮法、浆法、往复筒法、流通池法、浆碟法、转筒法、往复架法，前四种装置适用于研究缓释制剂的体外释放度，后三种装置适用于透皮给药系统体外释放度的测定。在实验中得出，口服原位凝胶的释放度测定多采用转篮法、浆法、往复筒法，更有利于体外释放度的测定。释放度的测定方法有高效液相色谱法（HPLC法）、紫外分光光度法（UV法）及其他方法。由于紫外分光光度法灵敏度高，仪器设备简单，操作简便、快速，释放度多采用UV法测定。对于个别品种药物制剂需采用其他测定方法[12]。

3 体内质量评价

药物不仅需要测定体外释放度，在将药物制成原位凝胶制剂后，通常要对药物进行药理学上的检测，对药动学、药效学以及生物利用度在动物体内的显示结果进行分析，从而预测药物在人体内的吸收情况及临床药效。口服原位凝胶的体内质量评价通常以大鼠为研究对象，用药后常采用反相高效液相色谱法（RP-HPLC）测定大鼠血浆中的血药浓度，并对主要活性成分在大鼠体内的药物动力学进行研究。

4 应用与前景

口服原位凝胶制剂成为国内生物技术和药学的研究热点主要是因其给药系统优于传统给药系统，有更好的依从性、良好的顺应性和缓释控释能力。口服原位凝胶制剂被广泛应用于胃肠道溃疡及肿瘤等的治疗中，较传统的给药系统更易在病灶部位形成原位凝胶，使药物在病灶部位进行崩裂而发挥药效，提高生物利用度，同时减少非病灶部位的伤害。口服原位凝胶制剂能长时间地与给药部位进行接触，缓慢释放药物，维持体内一个良好的血药浓度，减少峰谷峰底的出现，有利于提高患者用药的依从性。

口服原位凝胶剂克服了传统给药模式的缺点，在靶向定位制剂和长效缓控释制剂方面具有良好的发展前景。不仅如此，口服原位凝胶制剂还可结合微囊、微球、纳米粒等新型载体的共同优点进行发展研究。

5 展望

口服原位凝胶制剂以一种新型的药物制剂面向社会，给患者带来更多的便利。口服原位凝胶制剂和传统的给药模式相比，它拥有靶部位定向给药的特点，毒副作用大大降低，从多方面提高了患者的使用效果和生存质量。口服原位凝胶制剂拥有高分子材料的反向温敏体系，能够进行从溶液到凝胶的相转变，以此适应患者体内温度和pH的变化。随着科技的快速发展，国内的生物技术和药学研究也得以飞速发展。口服原位凝胶在一些难以用传统给药方式给药的不稳定药物以及靶向定位制剂、长效控释制剂等方面具有良好的发展前景。近年来有关口服原位凝胶在中药制剂领域的研究文章报道也逐渐增多，其作为一种可制成不同给药途径的中成药新剂型，正得到日益广泛的重视和应用。

目前，口服原位凝胶制剂给药系统仍然处于发展阶段，一些缺陷也显而易见，如高分子材料在单独使用时常常因为需要较大的浓度，从而对生物体造成一定的刺激性，会引起某些不良反应；有些高分子量不可生物降解的高分子材料会影响生物相容性，降低人体对药物的吸收；作为新型的药物制剂，口服原位凝胶制剂的制备方法仍然在探索中，没有形成一整套齐全的制作标准；凝胶的体内释药动力学研究以及相关临床应用研究还不甚完善；凝胶基质与复杂的中药成分是否会发生相互作用而影响药物的治疗效果以及制剂质量等，这些问题还需要众多学者进行深入的研究。相信通过不断努力，口服原位凝胶最终会广泛应用于药物制剂中。