地瑞那韦中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺的制备

华任茂，陈 敖，刘可可

（上药康丽（常州）药业有限公司，江苏 常州 213105）

地瑞那韦是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，由强生制药冰岛分公司Tibotec 首次研发成功，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用[1]。

地瑞那韦中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺是合成地瑞那韦的N-1 步中间体，再一步反应可得地瑞那韦。在它的合成工艺中，采用的原料是对硝基苯磺酰氯[2]，反应结束后需要对硝基进行还原。文献[2]报道，对乙酰氨基苯磺酰氯替代对硝基苯磺酰氯，反应完后加入甲醇和浓盐酸脱保护基，中和得到中间体产物，虽避免了使用贵金属还原，但是对乙酰氨基苯磺酰氯价格要比对硝基苯磺酰氯昂贵许多，而且产物不够纯，产物主含量为93%～99%，产物杂质较多，单个杂质含量最大可达2.2229%，中间体产物质量缺乏稳定性，用其合成地瑞那韦时会带进较多杂质，影响地瑞那韦质量。文献[3]以1-苄基-2，3 环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯、异丁胺、对硝基苯磺酰氯为原料合成中间体（1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯，先用10%钯碳还原，再用盐酸脱保护基，得到地瑞那韦中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺，收率只有75%～85%，纯度未报道[3]。以上文献报道中均消耗大量的溶剂和酸，不具环境友好。参考文献[4]，本文开发出合成地瑞那韦中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺的新工艺。与现有文献及专利相比，本文合成地瑞那韦中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺采用的一锅法氢化合成反应，副产物少，仅用少量的溶剂和酸（见表1），收率高，摩尔收率可达96%以上，纯度可达99.6%以上，具有较好的社会经济效益。

表1 合成N-1 步中间体耗用溶剂和盐酸表

由表1 可以看出，本文采用的一锅法新工艺耗用的溶剂及酸较少。

1 合成路线

（1）以1-苄基-2，3 环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯为原料起点，得到中间体（1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯。

（2）中间体（1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯经一锅法还原脱Boc 保护基制备得到中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺。

2 实验部分

2.1 中间体（1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯的合成

参考文献[2]合成得到39.0 g（1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯固体，纯度达99%以上，摩尔收率达91%以上。

2.2 中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺的合成

向得到的39.0 g 中间体（1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-（4-硝基苯磺酰基）-氨基]-丙基）-氨基甲酸叔丁酯中加入甲醇39.0 g、水240.0 g、浓盐酸6.0 g、5% Pd/C 4.0 g，通氢气，升温至45 ℃～50℃，于45 ℃～50 ℃下保温7～8 h。

保温毕，冷至室温过滤，滤液减压浓缩蒸出甲醇。浓缩毕，向水溶液中加入10%氢氧化钠水溶液中和，调pH 至9～10，析出大量固体，室温搅拌1 h。搅拌毕，过滤，湿滤饼加入30%异丙醇水溶液40.0 g 淋洗，滤饼于50 ℃下减压烘干得28.1 g 中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺，纯度达99.6%以上，摩尔收率达96%以上。

3 结果与讨论

3.1 合成4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺的溶剂配比

合成中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺时，必须保证在合适浓度的甲醇水溶液下进行一锅法反应。甲醇水溶液浓度过大，则保护基不易脱除；甲醇水溶液浓度过小，则原料不易溶解于稀甲醇水溶液中，氢化速度太慢。甲醇水溶液的浓度在10%～20%为宜。

3.2 合成4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺的浓盐酸用量

合成中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4 苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺时，加入的浓盐酸量较多，盐酸水溶液浓度大，则在反应过程中副产物增多，导致产物杂质增多；加入的浓盐酸量较少，盐酸水溶液浓度小，则保护基不易脱落，反应速度很慢。盐酸水溶液的浓度宜在0.5%～1.5%。

3.3 合成4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺的反应温度

合成中间体4-氨基-N-（（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基）-N-异丁基-苯磺酰胺时，反应温度过高，则产物收率下降，产物杂质增多；温度过低，反应时间太长，甚至不反应。反应温度宜在40 ℃～50 ℃，见表2。

表2 反应温度对产物收率及纯度的影响

4 结论

该工艺反应条件温和，原料易得，特别是一锅法脱保护基还原反应所消耗的溶剂较少，具备环境友好性，所得中间体产物收率高、纯度高，具备大规模工业化生产的可行性，具有较好的社会经济价值。