（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇的合成与拆分

王亚敏俞传明*何人宝

医药化工

（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇的合成与拆分

王亚敏1，俞传明1*，何人宝2

（1.浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州 310014;

2.浙江永太科技股份有限公司，浙江临海317016）

报道了一种用 Pd/C或 NaBH4作还原试剂，制备得到高纯度消旋化的(R)-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇的方法。比较分析了两种还原方法的优缺点，并经过筛选得到1种高效高选择性动力学拆分脂肪酶：Novozym 435，经过后期的分离纯化，成功制得e.e.值大于99%的产物。

（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇；还原；拆分

0　前言

（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇是合成止吐药阿瑞匹坦（Aprepitant）的重要手性中间体，阿瑞吡坦是 2003年美国食品和药物管理局（FDA）批准上市的减少呕吐和延迟性呕吐的药物[1]，同时该醇也是NK1受体拮抗剂和合成抗抑郁药的重要手性中间体[2-4]，目前已经报道的关于（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇的合成方法主要有化学法与生物法两类，尽管上述两种方法都取得了比较好的结果，但是这两类方法仍存在很多缺点。对于化学法，要使用空气敏感的催化剂，操作难度大；对于生物法，使用生物细胞发酵的方法不利于后期的分离纯化，并且转化率也不高[5]；另外，使用酶法制备得到（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇需要添加价格昂贵的辅酶。为解决上述问题，本文介绍了一种化学-生物合成拆分的方法，可采用较廉价的试剂及酶，在条件温和的情况下反应，即可得到高光学纯度的产物。

本文以3，5-双三氟甲基苯乙酮为原料，Pd/C 或NaBH4还原得到外消旋的3，5-双三氟甲基苯乙醇，再利用酶法动力学拆分，最终得到了产物e.e.值大于99%的（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇，剩余（S）-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙醇还可以重新氧化成酮进行回收再利用，此化学-生物合成拆分方法为该醇制备提供了新方法。

1　试剂及仪器

3，5-双三氟甲基苯乙酮 （AR）、硼氢化钠（AR）、氢氧化钠（AR）、盐酸（AR）、甲醇（AR），乙酸乙烯酯（AR）、正己烷（AR）、脂肪酶；Büchi B-540熔点仪、Varian-400（400 MHz）核磁共振仪、Thermo Finnigan LCQ Advantage（EI）质谱仪。

2　实验结果与讨论

2.1外消旋3，5-双（三氟甲基）苯乙醇的两种合成路线

图一

方法一a NaBH4，2%NaOH，CH3OH，icebath

b HCl，pH=7.0

方法二Pd/C，CH3OH，rt

反应过程为：

方法一：将3，5-双三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，冰浴下，滴加2%硼氢化钠的氢氧化钠溶液，反应2 h后，用盐酸调至无气泡冒出，蒸馏除去甲醇溶剂，冷却后用二氯甲烷萃取，干燥浓缩后即可得到外消旋产物。

方法二：在高压釜内，将3，5-双三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，室温下，加入5 wt%Pd/C，用量为5 wt%，在压力2.5 MPa下反应4 h，过滤除掉钯碳，旋蒸除掉溶剂后也可得到外消旋产物。

2.2两种合成方法的比较

两种合成方法产率均在95%以上，硼氢化钠还原法试剂廉价易得，但后处理萃取操作较Pd/C还原法复杂且损失大，产物中有较多硼酸杂质不易除去，硼酸的存在，加大了含量等分析难度，并影响后续拆分酶的效果。Pd/C还原法操作及后处理简便，催化剂价格较硼氢化钠贵，设备用到了高压釜，但所得产物较纯，考虑到后续分析及拆分，为排除产物不纯对拆分的影响，实验中采用Pd/C还原法制备得到的外消旋的3，5-双三氟甲基苯乙醇进行实验。

3　（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇的拆分

生物脂肪酶拆分。

（图二）

反应过程为：

于三角瓶中加入外消旋的底物、酰化剂乙酸乙烯酯及溶剂正己烷，溶解后，加入固定化酶Novozym 435，放在恒温摇床上，转速120 r/min，温度40℃，反应10 h后旋蒸除去正己烷及产生的乙醛，过凝胶柱或硅胶柱分离纯化，收集 （R）-3，5-双三氟甲基苯乙醇乙酸酯，再将其用10% LiOH的甲醇水溶液进行酯水解，HCl调pH=7，乙酸乙酯萃取，旋干后即可得到e.e.值为99.9%的（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇。

数据表征：mp:51℃～53℃（文献[7]m.p.54℃）；=＋22.9o（c=1.00，MeOH）[文献[7]=＋22o（c=1.04，MeH）]（c=1.04，MeOH）；1H NMR（400 MHz，CDCl3）；δ7.84（s，2H），7.79（s，1H），5.03（q.J= 6.5，1H），2.20（br s，1H），1.54（d，J=6.5，3H）;13C NMR（100MHz，CDCl3）δ 148.1，131.7（q，J= 33.6），125.5（m），123.2（q，J=272.5），121.2（sep，J=3.9），69.2，25.4.ESI-MS（m/z）:259[M＋H]＋。

4　结论

由3，5-双三氟甲基苯乙酮出发，经过Pd/C还原，制备得到外消旋的3，5-双（三氟甲基）苯乙醇。再用脂肪酶Novozym 435进行拆分，经过后期的分离纯化，成功制备得到了e.e.值大于99%的（R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙醇。

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The Synthesis and Resolution of（R）-（3，5-Bis（trifluoromethyl）phenyl）ethanol-1-ol

WANG Ya-min1，YU Chuan-ming1*，HE Ren-bao2
（1.Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China; 2.Zhejiang Yongtai Technology Co.，Ltd.，Linhai，Zhejiang 317016，China）

A new method was reported for synthesis of high purity racemization of（R）-（3，5-Bis（trifluoromethyl）phenyl）ethanol-1-ol by using Pd/C or NaBH4as reductant，Comparative analysis of the advantages and disadvantages of the two reduction methods，we get one kind of high efficiency and high selectivity kinetic Lipase by screening some resolving agents:Novozym 435，after later isolated and purified，we successfully prepared a product which can afford>99%e.e.，after later separation and purification.

（R）-3，5-bis-trifluoromethyl-benzyl alcohol;reduction;resolution

1006-4184（2016）4-0019-03

2015-11-23

王亚敏（1989-），女，硕士研究生，主要从事药物及中间体的合成。

俞传明(1961-)，主要从事药物及中间体的合成。E-mail：ycm@zjut.edu.cn。