2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖研究概述

应礼彪，严晓阳，郑绍成（.金华市环境科学研究院，浙江　金华　307；.浙江师范大学行知学院，浙江　金华　3004）



2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖研究概述

应礼彪1，严晓阳2*，郑绍成2
（1.金华市环境科学研究院，浙江金华321017；2.浙江师范大学行知学院，浙江金华321004）

摘要：2，3，4，6-四- O -乙酰基-D-吡喃葡萄糖是一种廉价易得的药物中间体，常被用作合成糖类衍生物药物。本文分别介绍了2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖的合成方法、检测方法、理化性质和相关用途，重点介绍了合成方法和用途，指出目前合成工艺存在的主要问题及对环境友好性作简要分析。

关键词：2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖；糖类衍生物；合成方法；用途

0　引言

近十年来，由于糖合成化学发展，廉价的糖类化合物常作为手性源合成药物［1］，糖类及其衍生物对先导药物进行修饰的研究，使得各种经糖类及其衍生物修饰的药物不断出现，已成为新药研究和开发的活跃领域［2］，如恶性肿瘤细胞表面存在的葡萄糖受体可作为主动靶向头基［3-4］可以改善靶向给药，因而糖类化合物被认为是当前发现药物先导物的主要来源。

2，3，4，6-四乙酰基吡喃葡萄糖亦可称为2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖或四乙酰葡萄糖，葡萄糖分子中含有五个羟基，其中四个羟基被乙酰基保护，1-位的羟基具有了很强的化学活性而常被用作有机合成中的重要中间体，广泛用于目前较为热门的抗肿瘤、保肝等药物的合成中。因此，研究2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖实验室合成方法对其工业化生产的工艺具有很高的指导应用价值。

1　四乙酰葡萄糖的合成方法

图1　一步法合成四乙酰葡萄糖

2，3，4，6-四乙酰基吡喃葡萄糖一般是由葡萄糖与乙酰化试剂（常用乙酸酐）在催化剂作用下反应生成1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖，再除去1-酰基得到。

1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖脱除1-酰基合成四乙酰葡萄糖的方法主要有一步法（见图1）和分步法（见图2）。一步法：1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖直接用脱除试剂在特定溶剂中脱去1-酰基，其反应条件温和但收率偏低，仍是目前经常采用的方法。分步法：1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖先经溴化得到1-溴四乙酰葡萄糖，再用含银离子试剂将1-溴置换为羟基而得到四乙酰葡萄糖，该方法需要使用到腐蚀性强、挥发性高的HBr和贵重的银离子试剂，成本高且易造成环境污染。

1.1一步法

一步法合成四乙酰葡萄糖通常是将1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖直接用苄胺［5］［1、六］、乙二胺盐［2］，水合肼［6］［3、十一］，酶［4］、固体酸［5］、醋酸肼［7-9］［6、一、三、五、］、氨气［二］、甲醇钠［10］［四、七］、碳酸铵［九］、乙酸铵［十］、三丁基氧化锡［11］、三乙胺等在特定溶剂中脱去1-酰基，合成四乙酰葡萄糖。

LIU Tie-mei［12］等以葡萄糖五乙酸酯和苄胺为原料，在四氢呋喃或二氯甲烷溶剂中脱除1-酰基，合成四乙酰葡萄糖，收率分别为47.93%。

杨华武等［13］以葡萄糖五乙酸酯和二乙胺为原料，在四氢呋喃溶剂中脱除1-酰基，反应温度25℃，经二氯甲烷萃取、柱色谱分离合成四乙酰葡萄糖，收率分别为70%。

厉凤霞［14］等以葡萄糖五乙酸酯和水合肼为原料，在无水乙腈溶剂中，冰浴冷却下反应24 h。用5%NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，旋蒸脱溶合成四乙酰葡萄糖，收率分别为67.8%。

William J.Hennen［15］等以葡萄糖五乙酸酯为原料，在10%（v/v）DMF/磷酸盐缓冲溶液（0.05 mol/L，pH=7）中PPL（porcine pancreatic lipase）酶（0.75 g/mmol原料）催化，以TLC（CHCl3/ MeOH=5:1）监测反应进程于室温下合成了四乙酰葡萄糖，收率分别为70%。

张剑波［16］等以葡萄糖五乙酸酯为原料，在二氯甲烷等溶剂中，固体酸催化，于室温下脱酰基反应3 h，经过滤、减压浓缩、柱层析分离合成了四乙酰葡萄糖，收率分别为82%。

王彦广［17］以葡萄糖五乙酸酯和乙酸肼为原料，在四氢呋喃或DMF溶剂中脱除1-酰基，合成了四乙酰葡萄糖，收率分别为85.6%。

图2　二步法合成四乙酰葡萄糖

Daniel Redoules［18］等以葡萄糖五乙酸酯和氨气为原料，在四氢呋喃和甲醇溶剂中脱除1-酰基，合成了四乙酰葡萄糖，收率分别为92%.

Ai J.Lin、K.C.Nicolaou［19］等以葡萄糖五乙酸酯和甲醇钠为原料，在四氢呋喃或甲醇溶剂中脱除1-酰基，合成四乙酰葡萄糖，收率为70%。

张惠斌［20］等将1，2，3，4，6-五乙酸葡萄吡喃糖酯置于三颈瓶（含温度计和无水氯化钙干燥管）中，加入（NH4）2CO3和溶剂DMF，TLC检测，室温搅拌过夜，加水稀释后以乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩至干，得四乙酰葡萄糖8.64 g，收率97%。

Kurosawa Wataru［21-22］等以葡萄糖五乙酸酯、乙酸铵为原料，在溶剂DMF中脱除1-酰基，合成四乙酰葡萄糖，收率分别为86%。

Jacob Herzig［23］等以葡萄糖五乙酸酯和三丁基氧化锡、氰化钾和氢氧化钾为原料，在四氢呋喃和异丙醇溶剂中脱除1-酰基，合成了四乙酰葡萄糖，收率分别为70%。

综上所述，特定的溶剂一般为有机溶剂四氢呋喃、二氯甲烷或DMF等，其中DMF、四氢呋喃的工业化回收利用技术及其废水的处理工艺成熟，该类合成工艺的工业化可行性较高。

1.2分步法

1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖先经溴化得到1-溴四乙酰葡萄糖，再用含银离子试剂将1-溴置换为羟基而得到四乙酰葡萄糖。

于小凤［24］等在合成四乙酰葡萄糖时，第一步先合成1-溴-2，3，4，6-四乙酰葡萄糖，具体方法为：将1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖用无水乙酐溶解，通入干燥的HBr气体，冰水浴下搅拌3 h。密封于5℃静置过夜。二氯甲烷萃取后，冰水洗涤有机层，再饱和碳酸氢钠洗涤，最后用水洗至中性，分出有机层，用无水硫酸镁干燥、过滤，蒸除溶剂得白色结晶，用无水乙醚精制，得针状结晶1-溴-2，3，4，6-四乙酰葡萄糖，该步收率87.3%。

第二步：丙酮溶剂中加入1-溴-2，3，4，6-四乙酰葡萄糖，剧烈搅拌，冰浴0℃溶解，加入少量水，分批加入碳酸银，立即有黄绿色固体析出，加毕，继续搅拌30 min，然后升温50℃～60℃，TLC显示反应完全。过滤，滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼置丙酮瓶中加热至50℃左右，搅拌，过滤，滤液浓缩，蒸干丙酮，得油状液体。再加入无水乙醚和石油醚，冰水浴下析出白色结晶，过滤，干燥，得四乙酰葡萄糖，该步收率70.2%。以1，2，3，4，6-五乙酰葡萄糖计算的总收率为61.3%。

Chester M.McCloskey［25］等在丙酮溶剂中加入1-溴-2，3，4，6-四乙酰葡萄糖，剧烈搅拌，冰浴0℃溶解，加入少量水，分批加入碳酸银，加毕，继续搅拌30 min，然后升温50℃～60℃过滤，滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼置于丙酮瓶中加热搅拌，过滤，滤液浓缩至结晶大量析出。再加入无水乙醚和石油醚，冰水浴下析出白色结晶，过滤，干燥，得四乙酰葡萄糖，该步收率75%～80%。

2　四乙酰葡萄糖的检测方法

四乙酰葡萄糖的检测，主要是其分子结构的鉴定和含量的测定。可以通过IR、1HNMR、13CNMR或MS（ESI）［26-29］确定它的分子结构。

四乙酰葡萄糖含量可以通过液相色谱的方法进行测定，HPLC条件［30］：柱型C18（250 mm×4.6 mm×5 μm），紫外检测器，波长215 nm，柱温25℃，流动相20%乙腈/磷酸盐缓冲溶液（10 mmol/L，pH=3.0），流动速率1.0 mL/min。

3　四乙酰葡萄糖的理化性质

由于构型比例的不同，四乙酰葡萄糖在常温下为无色透明油状物［31］或白色固体［32］，质量分数≥98%（HPLC），不溶于水，易溶于丙酮、乙腈、DMF等有机溶剂。

2，3，4，6-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的熔点为132℃～134℃［33］；2，3，4，6-四乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的熔点为101℃～102℃［34］。

4　四乙酰葡萄糖的用途

四乙酰葡萄糖是合成各种糖的衍生物和具有生物活性化合物的重要原料之一，广泛用于葡萄糖硫脲衍生物、氨基酸葡萄糖、核甙酶及葡萄糖多肽［35-36］等的合成，它也是合成糖苷的主要中间体。因此，四乙酰基葡萄糖在医药和化学工业上都具有很高的应用价值。

四乙酰葡萄糖可用于制备具有抗肿瘤活性以及耐药性的药物紫草素乙酰糖［17］；将第三代癌化学预防药姜黄素改性为葡萄糖-聚乙二醇-姜黄素改善其给药的靶向性［14］；保肝药物3-β-［α-D-葡萄吡喃糖苷基-O-18-β-甘草次酸-4-（1，2-二硫-3-硫代环戊烯基）酚酯的合成［20］；含糖基的摄食抑制剂和抗肥胖剂合成［21］。

5　结语

总之，四乙酰葡萄糖以易得葡萄糖五乙酸酯为原料通过一步法或分步法来制备合成，1-位羟基具有很好的化学活性，同时分子中的保护基乙酰基易被除去，可以用来合成各种糖的衍生物和具有生物活性化合物。四乙酰葡萄糖作为医药中间体已经得到广泛的应用。目前，一步法和分步法实验室合成工艺正在不断地完善中，但工业化生产的工艺未见报道，所以，研究出更快速、简便和有效的合成分离方法，来提高收率，降低生产成本，具有重要的实际意义。

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修回日期：2016-01-21

Overview of Research on 2,3,4,6-Tetra-O- acetyl-D-glucopyranose

YING Li-biao1，YAN Xiao-yang2*，ZHENG Shao-cheng2
（1.Jinhua City Environmental Science Research Institute，Jinhua，Zhejiang 321017，China；2.College of Xingzhi，Zhejiang Normal University，Jinhua，Zhejiang 321004，China）

Abstract：2，3，4，6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranose is an cheap and easily obtained intermediated in drug synthesis of derivatives of saccharide.The methods of synthesis and detectioin，peculiarity of physics and chemistry and applications of 2，3，4，6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranose are introduced.The main problems of synthesis technology are pointed out.The environmental friendly characteristics of systhesis technolygy are briefly analyzed.

Keywords：2，3，4，6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranose；derivatives of saccharide；methods of sythesis；applications

文章编号：1006-4184（2016）5-0034-05

作者简介：应礼彪（1963-），男，浙江金华人，工程师，研究方向：环境科学、基本有机化工。E-mail:jinhuayinggong@163.com。

*通讯作者：严晓阳（1976-），男，浙江东阳人，高工，研究方向：精细合成。E-mail:eastmorningsun@163.com。