过渡金属催化C（sp2）-H键活化构建手性碳原子中心的研究进展

熊儒恒，帅 棋

（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014）

0 前言

手性碳原子中心是自然界中普遍存在的化学结构，广泛存在于天然产物[1]、医药中间体[2]等多种化合物中。因此，如何有效地构建手性碳原子中心，越来越受到有机合成研究人员的密切关注。

碳氢键（C-H）活化反应是当前有机反应方法学研究的一个重要领域。直接利用碳氢键活化反应构建手性碳原子中心是一种十分简洁高效的方法。在过去的十几年中，随着对过渡金属催化碳氢键活化反应的研究，C（sp2）-H键活化反应的研究不断取得重大进展。然而，如何通过选取合适的催化体系实现不对称C（sp2）-H键活化构建手性碳原子中心仍然是困扰研究人员的难题之一，也因此正得到越来越多的重视。鉴于目前关于此类反应的综述并不能完全阐明该类反应的研究进展，本文在前人的工作基础之上[3]，通过整理自2013年以来的过渡金属催化不对称C（sp2）-H键活化构建手性碳原子中心的相关文献，着重介绍了该类反应的最新研究进展，希望能使相关研究人员对该反应的机理和应用有更深的理解和认识。

1 过渡金属催化C（SP2）-H键活化构建手性中心的反应

Hou等人[4]报道了一起采用手性钪复合物催化C（sp2）-H键活化引入手性中心的对映选择性反应（图1）。该反应以2-位取代吡啶和端烯烃化合物为底物，成功构建手性叔碳手性中心，产物的ee值最高可达88%。

图1

Gong课题组[5]报道了一起采用 Ru（II）或者Rh（II）复合物与喹啉衍生物为催化体系，以3-重氮氧化吲哚化合物，吲哚和硝基烯烃化合物为底物的三组分不对称C（sp2）-H键活化官能团化反应（图2）。该反应的反应效率高，ee值最高达97%，且产物为具有光学活性的3，3-二取代吲哚类化合物。

图2

胡文浩课题组[6]报道了一起以手性磷酸化合物和Rh为催化体系，实现了对苯胺衍生物、重氮化合物和亚胺化合物的不对称C（sp2）-H键活化反应（图3-a）。该反应在 Rh 催化 C（sp2）-H 键活化时，产生非手性中间体，在其质解之前发生手性磷酸催化的不对称Mannich反应，得到具有两个连续手性中心的产物。该反应的不足之处在于，芳烃底物只适用于苯胺衍生物。之后，周其林课题组[7]报道了类似的反应，也完成了重氮化合物对苯胺衍生物的不对称C（sp2）-H键活化官能团化反应（图3-b）。这两类反应产物的ee值均较高，最高可达99%。

图3

Yu课题组[8]设计了一系列手性氨基酸衍生物作为配体并用于Pd催化的具有对映选择性的碳氢键活化反应当中。在反应中，Yu等人以环丁基甲酸衍生物和芳基硼试剂为反应物，经过不对称碳氢键活化交叉偶联反应构建季碳手性中心（图4）。该反应产率高，对映选择性高达92%。同时研究人员发现，环丁基甲酸衍生物上的吸电子酰胺取代基在偶联反应中可充当导向基团，而且手性配体上大位阻和吸电子基团的结构对产物的对映选择性十分重要，这为下一步研究该反应指明了方向。

图4

Shibata等[9]在合成三环吲哚类化合物时，发现了一起Ir催化的对映选择性C（sp2）-H键烷基化反应 （图5）。该反应发生在吲哚化合物的C2位置，具有很高的对映选择性。在该反应中，研究人员以阳离子Ir复合物和手性膦配体为催化体系合成了一系列具有手性中心的化合物。该反应产率高，反应产物的ee值最高可达98%。

图5

Yoshikai课题组[10]报道了一起以苯乙烯化合物为底物，金属Co催化的吲哚化合物C（sp2）-H键不对称烷基化反应（图6）。在该反应中，研究人员发现，采用亚磷酰胺化合物作为手性配体，反应效果最好。当苯乙烯底物带有给电子取代基时，其反应产物的对映选择性较缺电子类苯乙烯化合物高。

Yamamoto和合作者[11]在研究Togni课题组[12]早期报道的降冰片烯的不对称C（sp2）-H键烷基化工作时发现，采用（R，R）-S-MeBIPAM作为双齿配体进行降冰片烯烷基化反应，产物ee值最高可达99%（图7），且酮化合物和酰胺类化合物均适用于本反应。

图6

图7

You和合作者[13]报道了一起以萘酚和炔烃为底物，Rh催化的经由C（sp2）-H键活化的不对称脱芳构化反应（图8）。研究发现，手性Rh催化系统可催化萘酚化合物C（sp2）-H活化，与炔烃环合生成螺环分子结构，产物ee值最高可达94%。该反应应用前景广，可用于构建含有手性螺环结构化合物。

图8

2016年，Nishimura等人[14]报道了一起以Ir/BINAP为催化体系，以内酰胺化合物和炔烃化合物为底物，经过 C（sp2）-H 键活化和不对称[3+2]成环反应生成螺氨基茚化合物的反应（图9-a）。该反应产物的对映选择性可通过添加酸进行改变，在复杂生物活性化合物的合成方面具有很高的应用价值。同年，该课题组[15]以乙烯醚类化合物为烷基化试剂，开发了一种Ir催化的通过C（sp2）-H键活化的N-甲磺酰基苯甲酰胺的不对称烷基化反应（图9-b）。该反应底物适应性和支链选择性好，产物收率高，ee值最高可达96%。2017年，该课题组[16]通过调节过渡金属-手性配体催化体系，又成功地将该芳基底物拓展至2-芳基唑类化合物（图 9-c）。

图9

2016 年，Lautens等人[17]利用一锅法，以 α-重氮酰胺化合物为底物，在双过渡金属（Pd和Ru）催化下，经过不对称烯丙基化烷基化反应，成功合成了具有季碳手性中心的3-烯丙基-3-芳基氧化吲哚化合物 （图10）。该反应产率最高可达99%，ee值最高可达85%。经研究发现，配体的选择对该连续化反应十分重要。

图10

2 总结与展望

综上所述，利用过渡金属催化 C（sp2）-H键活化反应构建手性碳原子中心已经得到了研究人员的广泛关注，目前已经有大量关于此类反应的文献报道。因此，如何合适的过渡金属-手性配体催化体系，实现立体选择性的碳氢键活化，构建手性碳原子中心，正得到越来越深入的研究。该类反应在不对称合成反应中，也会得到更加广泛的应用。

但是，虽然如此，过渡金属催化 C（sp2）-H 键活化反应构建手性碳原子中心的反应仍具有其不足之处。具体表现在：（1）反应底物适应性不强，特定催化体系只能应用于特定反应之中；（2）反应规模小，很少有反应能达到克级，能够应用于工业生产的反应微乎其微；（3）有些反应的反应机理并未得到清楚阐述，这对该类反应的进一步研究和应用有很大的不便之处。

因此，在该领域的探索和研究过程中，我们不能满足于目前该类反应在实验室里所取得的飞速进展，更要不断深入研究，积极验证，尝试和构建该类反应的新思路和新技巧，为该类反应从学术界走向工业界提供切实可靠的理论基础和生产方案。

参考文献：

[1] （a）Uenishi J，Beau J M，Armstrong R W，et al.Dramatic rate enhancement of suzuki diene synthesis：Its application to palytoxin synthesis[J].J.Am.Chem.Soc.， 1987， 109（15）： 4756-4758. （b） Lee M M， Gao Z， Peterson B R.Synthesis of a fluorescent analogue of paclitaxel that selectively bindsmicrotubulesand sensitively detects efflux by P-glycoprotein[J].Angew.Chem.Int.Ed.， 2017，56（24）： 6927-6931.

[2] （a）Clavier H，Boulanger L，Audic N，et al.Design and synthesis of imidazolinium salts derived from （L）-valine.Investigation oftheir potentialin chiralmolecular recognition[J].Chem.Commun.， 2004， （10）： 1224-1225.（b） Ma D W， Yao J C.Synthesis of chiral N-aryl-αamino acids by Pd-Cu catalyzed couplings of chiral αamino acids with aryl halides[J].Tetrahedron Asymmetry，1996， 7（11）： 3075-3078.

[3] （a）Ye B H，Cramer N.Chiral cyclopentadienyl ligands as stereocontrolling element in asymmetric C-H functionalization[J].Science， 2012.338（6106）： 504-506. （b） Wencel-Delord J， Colobert F.Asymmetric C （sp2）-H activation[J].Chem.Eur.J.， 2013， 19（42）：14010-14017.

[4] Song G Y，Wylie W N O，Hou Z M.Enantioselective CH bond addition of pyridines to alkenes catalyzed by chiral half-sandwich rare-earth complexes[J].J.Am.Chem.Soc.， 2014， 136（35）： 12209-12212.

[5] Chen D F，Zhao F，Hu Y，et al.C-H Functionalization/asymmetric Michael addition ca scade enabled by relay catalysis：metal carbenoid used for C-C bond formation[J].Angew.Chem.Int.Ed.， 2014， 53（40）： 10763-10767.

[6]Jia S，Xing D，Zhang D，et al.Catalytic asymmetric functionalization of aromatic C-H bonds by electrophilic trapping of metal-carbene-induced zwitterionic intermediates[J].Angew.Chem.， Int.Ed.， 2014， 53 （48）： 13098-13101.

[7] Xu B，Li M L，Zuo X D，et al.Catalytic asymmetric arylation of α aryl-α-diazoacetates with aniline derivatives[J].J.Am.Chem.Soc.， 2015， 137（27）： 8700-8703.

[8] Xiao K J， Lin D W，Miura M， et al.Palladium （II）-catalyzed enantioselective C（sp3）-H activation using a chiral hydroxamic acid ligand[J].J.Am.Chem.Soc.， 2014， 136（22）， 8138-8142.

[9]Shibata T，Ryu N，Takano H.Very important publication：iridium-catalyzed intramolecular enantioselective C-H alkylation at the C-2 position of N-alkenylindoles[J].Adv.Synth.Catal.， 2015， 357（6）： 1131-1135.

[10]Lee P S，Yoshikai N.Cobalt-catalyzed enantioselective directed C-H alkylation of indole with styrenes[J].Org.Lett.， 2015， 17（1）： 22-25.

[11]Shirai T，Yamamoto Y.Cationic iridium/S-Me-BIPAM-catalyzed direct asymmetric intermolecular hydroarylation of bicycloalkenes[J].Angew.Chem.Int.Ed.， 2015， 54（34）： 9894-9897.

[12] （a） Aufdenblatten R， Diezi S， Togni A.Iridium（I）-catalyzed asymmetric intermolecular hydroarylation of norbornene with benzamide[J].Monatsheftefür Chemie.， 2000，131：1345-1350. （b）Dorta R，Togni A.Addition of the ortho-C-H bonds of phenol across an olefin catalysed by a chiral iridium（I） diphosphine complex[J].Chem.Commun.， 2003， （6）： 760-761.

[13]Zheng J，Wang S B，Zheng C，et al.Asymmetric dearomatization of naphthols via a Rh-catalyzed C（sp2）-H functionalization/annulation reaction[J].J.Am.Chem.Soc.，2015， 137（15）： 4880-4883.

[14]Nagamoto M，Yamauchi D，Nishimura T.Iridium-catalyzed asymmetric [3+2]annulation of aromatic ketimines with alkynes via C-H activation：unexpected inversion of the enantioselectivity induced by protic acids[J].Chem.Commun.， 2016，52（34）： 5876-5879.

[15]Hatano M，Ebe Y，Nishimura T，et al.Asymmetric alkylation of N sulfonylbenzamides with vinyl ethers via C-H bond activation catalyzed by hydroxoiridium/chiral diene complexes[J].J.Am.Chem.Soc.， 2016， 138（12）： 4010-4013.

[16]Yamauchi D，Nishimura T，Yorimitsu H.Asymmetric hydroarylation of vinyl ethers catalyzed by a hydroxoiridium complex：azoles as effective directing groups[J].Chem.Commun.， 2017， 53（18）： 2760-2763.

[17]Yamamoto K，Qureshi Z，Tsoung J，et al.Combining Rucatalyzed C-H functionalization with Pd-catalyzed asymmetric allylic alkylation：synthesis of 3 allyl-3-aryl oxindole derivatives from aryl α diazoamides[J].Org.Lett.，2016， 18（19）： 4954-4957.