亚胺培南母核的合成研究

徐 旋，徐 龙，章玉华，谢万喜，李刘彬

（浙江海翔川南药业有限公司，浙江 临海 317016）

亚胺培南 （Imipenem）由美国默克公司于1979年研制，1985年上市的β-内酰胺类抗生素，与西司他丁（cilastatin）等量配合使用，商品名泰能。亚胺培南具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药性等特点。其关键中间体双环母核化学名为 4-硝基苄基-（5R，6S）-6-[1R]-1-羟基乙基]-3，7-二酮-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯（1），有以下几条合成路线。

路线1：原料（9）通过开环、酯交换、环合等反应得到4-乙酸氮杂环丁酮（11），继续活化羧基后与镁试剂反应得到化合物（12），经重氮化反应得到5，最后卡宾环合得到目标产物（1），总收率约23%[1]。

路线2：以4-AA为起始原料，通过对4位乙酰氧基基团的硫代、氯化改造得到化合物（7），再与化合物（8）进行 aldol反应得到化合物（4），最后酸水解脱去保护基得到（1）的前体化合物（5），总收率为34%[2]。

路线3：以4-AA和2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯（2）为起始原料，首先将2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯 （2）进行烯醇化得到烯醇硅醚化合物（3），然后与4-AA进行Aldol反应得到化合物（4），再在酸性条件下进行水解，脱除保护基得到化合物（5），最后经卡宾环合反应得到目标产物（1），以 4-AA 计总收率为 61%[3]。

上述3条合成路线中，路线1原料不易得，合成路线长，成本高，收率低；路线2虽然通过对4-AA的乙酰氧基进行改造有利于Aldol反应的进行，但收率偏低，不利于工业化放大生产；路线3原料易得，收率也较高，是最具潜力的合成路线。

本文在路线3的基础上进行改进，以达到简化操作，提高收率，降低成本的目的。改进主要体现在以下两个方面：一是2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯 （2）与三甲基碘硅烷形成烯醇硅醚化合物（3）后不经分离直接与4-AA进行Aldol反应；二是烯醇硅醚化合物（3）与4-AA进行Aldol反应后不经分离直接在酸性条件下水解脱保护基得到化合物（5）。

1 实验

1.1 主要仪器和原料

Varian Mercury Plus 400 MHz核磁共振仪，美国 Varian；Agilent Technologies 6540 UHD Accurate-Mass Q-TOF LC/MS液质联用仪，安捷伦科技；Tektronix X-5熔点仪 （未校正），北京泰克；SHZ-D（Ш）循环水真空泵，河南巩义予华。

4-AA，自产；2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯，新乡无机化工厂；其余原料及试剂均为试剂级，国药集团试剂公司。

2 化合物的合成

2.1 （3）的合成

在四口瓶中加入180 mL甲苯，在氮气保护下加入碘（38.1 g，0.15 moL），控制内温 60 ℃，滴加六甲基二硅烷（26.3 g，0.18 moL），保温 1 h，得三甲基碘硅烷溶液，冷却至常温，备用。在另一四口瓶中加入甲苯380 mL，在氮气保护下加入2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯 （63.1 g，0.24 moL）和35 g三乙胺，搅拌溶解后控制内温60℃滴加上述制备的三甲基碘硅烷溶液，加完保温2 h得到（3）的甲苯溶液，不用处理直接用于下步反应。

2.2 （5）的合成

上述（3）的甲苯溶液冷却至40℃，在氮气保护下加入 4-AA（57.4 g，0.20 mol）和溴化锌（25 g，0.11 mol），保温反应12 h。冷却至常温，加入250 mL水进行洗涤，分去水层，有机层加入10 mL盐酸和50 mL乙腈，常温反应6 h，用200 mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至500 mL。冷却析晶，过滤，真空干燥，得68.8 g浅黄色固体 （5），HPLC≥98%， 收率 91.5%，mp：158℃~160℃。 （文献报道[1]：157℃~159.5℃）。1H-NMR（400 MHz，d6-DMSO）：δ=1.09（d，3H），2.7（dd，1H），3.03~3.18 （m，2H），3.76~3.86（m，2H），4.80 （d，-NH），5.39 （s，2H），7.65~7.68（m，2H），7.96 （s， -OH），8.18~8.22 （m，2H）；MS （ESI）：376.09。

2.3 （1）的合成

在四口瓶中加入300 mL无水丙酮，在氮气保护下加入30 g（5）和15 mg辛酸铑，升温回流3 h反应结束，冷却至室温，减压浓缩至150 mL，缓慢滴加300 mL水，0℃搅拌1 h，抽滤，粗品用乙酸乙酯/石油醚（1∶2）精制得到25.2 g白色固体（1），HPLC≥98%， 收率 90.7%。mp：109 ℃~114 ℃。1H-NMR（400 MHz，d6-DMSO）：δ=1.19（d，3H），2.82 （d，2H），3.27~3.29 （dd，1H），3.99~4.05（m，2H），4.84 （s，1H），5.10 （s， -OH），5.30~5.39（dd，2H），7.64 （d，2H），8.23 （d，2H）；MS （ESI）：348.09。

3 结果与讨论

3.1 Aldol反应影响因素研究

化合物（3）与4-AA进行aldol反应需在路易斯酸存在下进行。本次试验对氯化锌和溴化锌两种路易斯酸在不同温度下的反应情况进行了考察，结果如表1所示。

由表1可见，随着反应温度由20℃升至60℃，化合物（4）的HPLC含量先升高后降低，低温反应时，主反应速率降低，反应选择性变差，高温反应时，烯醇硅醚化合物（3）稳定性降低，自身分解速率明显增加，因此，反应温度40℃时化合物（4）的HPLC含量最高。此外，两种路易斯酸对比发现，溴化锌更有利于aldol反应的进行。

表1不同路易斯酸在不同温度下的aldol反应结果Tab.1 Reaction results under different lewis acids and temperatures

3.2 卡宾环合反应影响因素研究

化合物（5）的卡宾环合反应需在催化剂铑盐的存在下进行。本次试验对铑盐的种类和用量对环合反应收率的影响进行了考察，结果如表2所示。

表2催化剂种类和用量对环合反应收率的影响Tab.2 Effect of catalyst and its dosage on the yield of compound 1

由表2可见，在辛酸铑、醋酸铑、三氯化铑三种催化剂中，辛酸铑效果最好，三氯化铑最差。对于辛酸铑，环合反应的收率随辛酸铑用量的增加而增加，但辛酸铑用量由0.5‰增至1.0‰时，环合反应收率仅增加了0.4%，因此，合适的辛酸铑用量为0.5‰。

4 结论

以4-AA为起始原料与2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的烯醇硅醚化合物（3）进行aldol反应，不经分离直接水解得到亚胺培南母核前体化合物（5），再经卡宾环合反应得到亚胺培南母核，以4-AA计总收率达83%，比文献收率[3-5]显著提高。该法合成亚胺培南母核产品收率和纯度高，操作简单，适合工业化生产。

参考文献：

[1] Nobuo I， Osamu Y， Kenji O.Stereoselective reactions.XX.Synthetic studies on optically active β-lactams.ш.stereocontrolled synthesis of chiral intermediate to （+）-thienamycin from D-glucose[J].Chem.Pharm.Bull，1991， 39（9）：2201-2206.

[2] Masaki E.Syntheses of chiral intermediates of 1-βmethylcarbapenems：（3S，4R） - 3-[1 （R） -tertbutyldimethylsiloxyethyl]-4-chloroazetidin-2-one and（3S，4S）-3-[1 （R）-tert-butyl-dimethylsiloxyethyl]-4-[1（R）-tert-butylthiocarbonylethyl]azetidin-2-one[J].Canadian Journal of Chemistry， 1987， 65：2140-2145.

[3] 王其军，李新生，徐东成.帕尼培南的制备方法：CN，101570537[P].2009-11-04.

[4]Micah J B，Ryan M P，Craig A T.A catalytic asymmetric route to carbapenems[J].Organic Letters， 2009， 11， 16：3606-3609.

[5] 任鹏，陈崇洪，朱喜宗，等.一种制备亚胺培南的方法：CN，101921274[P].2010-12-22.