EXP-3174的一种合成方法

严家庆

（江苏宝众宝达药业有限公司，江苏南通226532）

EXP-3174的一种合成方法

严家庆

（江苏宝众宝达药业有限公司，江苏南通226532）

以洛沙坦为原料，用PDC和碱性高锰酸钾水溶液作氧化剂，经过两步氧化制得EXP-3174。中间体5-醛基洛沙坦不需要提纯，粗品经过简单纯化，即可得到纯度为99.5%的EXP-3174产品，收率为70%。与文献合成方法相比，克服了一步氧化的杂质多、收率低、不易纯化的缺点。

洛沙坦；氧化；EXP-3174

EXP-3174化学名为2-丁基-4-氯-1-［2'-（1H-四氮唑-5-基）-1，1'-联苯基-甲基］咪唑-5-羧酸，是一种非肽类血管紧张素II（AngII）受体抗拮抗剂，能选择性与AT1结合，阻断AngII的作用，产生降压作用。EXP-3174是洛沙坦（科素亚）在人体内经细胞色素P450等酶代谢的产物，但其对AT1的抑制作用强度是母体洛沙坦的10倍。EXP-3174在血液中半衰期可达6～9 h（洛沙坦为1.5h），更有利于口服给药。基于其优良的降压效果，EXP-3174成为了国内外许多知名药企的研究对象［1-4］。

目前文献报道EXP-3174合成主要有两条路线：（1）Breschi等人用二氧化锰、亚氯酸钠作为氧化剂，一步将洛沙坦氧化为EXP-3174，收率为42%～45%［3］。Vincenzo Santagada等人用活性二氧化锰作为氧化剂，在微波反应条件下将洛沙坦一步氧化到EXP-3174，收率为60%［4］。由于原料化合物中存在四氮唑结构，在强氧化条件下会形成N→O键，从而产生不易去除的杂质。所以上述两种合成方法都需要柱层析对粗品进行提纯才能得到99.5%纯度的产品。（2）Garcia，Gonzalo等人以2-丁基-4-氯-5-甲酸基-1-［2'-（1-三苯甲基-四氮唑-5-）-联苯基-4-］-甲基咪唑为原料，用盐酸脱三苯甲基保护，生成中间体5-醛基洛沙坦2，然后再以双氧水等为氧化剂将中间体2继续氧化为产物EXP-3174。由于四氮唑环在酸性条件很容易开环，在酸性条件下脱保护基时很容易导致一部分中间体开环生成杂质，需要柱层析方法才能得到99.5%纯度的产品［5］。

本文先由三氧化铬吡陡络合物PDC（Pyridinium Dichromate）在DMF中温和地将洛沙坦氧化为5-醛基洛沙坦2。再由碱性高锰酸钾溶液在DMF和水的混合溶剂中将5-醛基洛沙坦继续氧化为产物EXP-3174。在碱性条件下，高锰酸钾氧化性受到抑制。两步氧化反应条件都不剧烈，不会对四氮唑结构造成破坏，减少了副产物生成。粗品就只需要经过“酸溶碱析”方法就可得到99.5%纯度的产品。合成路线如图1所示，在第一次氧化结束后，不需要纯化，只需简单处理后即可投入下一步继续氧化，收率可达70%［6-8］。

图1 EXP-3174的合成路线

1 实验部分

1.1 主要原料和仪器

洛沙坦（纯度99.5%），贵州陇盛达生物科技有限公司；三氧化铬（AR）、吡陡（AR）、高锰酸钾（AR），国药集团试剂有限公司。美国Varian公司的INVOA 400MHZ核磁共振仪，日本岛津公司的LC-2010HT液相色谱仪，美国安捷伦公司的6310液质连用仪。

1.2 合成

1.2.1 PDC（三氧化铬吡啶络合物）的合成

将无水三氧化铬（68.0 g）溶于水（70 mL），冰浴下向上述水溶液中慢慢加入吡陡（60 mL），加完后继续搅拌10 min，再加入丙酮（250 mL），0℃搅拌10 min。将温度降低至-10℃，在此温度下静止3 h，抽滤，固体用0℃冷丙酮（50 mL）洗涤。50℃真空干燥（1333 Pa），得150.0 g产物，收率85.5%。

1.2.25 -醛基洛沙坦（2）

将洛沙坦（1）（63.44g，0.15mol）溶于DMF（200 mL），搅拌下分批加入PDC（77.50 g，0.30 mol），温度不超过50℃，PDC加毕后室温搅拌6 h，将反应液倒入水（1000 mL）中，用乙酸乙醋（500 mL×3）萃取水溶液三次，合并有机相，饱和食盐水（500 mL）洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂得51.5 g固体，中间体粗品收率为81.5%。

5-醛基洛沙坦（2）（58.39g，92.0%）mp：154℃～155℃。ESI：421.4（M+H+）。

1HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ9.68（s，1H，），δ7.66～7.68（m，2H，J=7.8），δ7.52～7.58（m，2H，J= 7.7），δ7.09（d，2H，J=8.1），δ7.03（d，2H，J=7.9），δ5.59（s，1H），δ2.62（t，2H，J=5.8），δ1.50（q，2H，J= 7.6），δ1.25（q，2H，J=7.3），δ0.81（t，3H，J=7.3）。

1.2.3 EXP-3174粗品合成

高锰酸钾（75.84 g，0.48 mol）和氢氧化钾（26.93 g，0.48 mol）溶于水（250 g）待用。用5.0%氢氧化钾水溶液（300 g）和DMF（200 mL）混合溶剂将固体2（54.72 g，0.13 mol）溶解，搅拌下滴加上述碱性高锰酸钾水溶液，温度不超过30℃，滴完后室温下搅拌2 h。

反应结束后，向体系滴加20%的亚硫酸钠水溶液，直至体系紫色褪去，温度不超过30℃，过滤除去固体（硅藻土助滤），水溶液用乙酸乙醋（250 mL×2）萃取两次，弃掉有机相保留水相。用10%的稀盐酸将水相pH调到4.5，过滤，滤饼用水（100 mL）洗涤，真空干燥（1333 Pa）后得粗品3（53.39g，收率94.0%）。

1.2.4 EXP-3174（3）精制

氢氧化钾（9.0 g，0.18 mol）溶于异丙醇（50 mL）待用。粗品3（53.39g，0.12mol），溶于异丙醇（150mL），搅拌下滴加上述氢氧化钾的异丙醇溶液，温度不超过30℃，滴完后室温搅拌0.5 h，过滤，保留滤饼。滤饼用水（250 mL）溶解，搅拌下用10%稀盐酸将pH调到4.5，温度不超过30℃，过滤，滤饼用水（100 mL）水洗涤，真空（1333 Pa）干燥后得纯品EXP-3174（52.3 g，收率92.5%），纯度为99.58%。

mp：177℃～178℃。ESI：437.4（M+H+）。

1HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ7.63～7.66（m，2H，J=6.8），δ7.50～7.58（m，2H，J=7.7），δ7.07（d，2H，J=8.2），δ6.95（d，2H，J=8.0），δ5.58（s，1H），δ2.57（t，2H，J=7.0），δ1.50（m，2H，J=7.6），δ1.25（m，2H，J=7.5），δ0.81（t，3H，J=7.3）。

2 结果与讨论

在第二次氧化步骤中，氢氧化钾用量直接影响反应的效果。好的反应效果将会使得粗品提纯步骤较为容易。氢氧化钾用量不当，会导致粗品纯度较低，很难得到纯度较高的产品，相应的最终成品收率也较低。

从表1可以看出，当氢氧化钾与高锰酸钾的摩尔比为1.0时，反应粗品纯度较高，相应的纯品收率也较高。如果氢氧化钾用量过多会导致高锰酸钾氧化性较弱，反应不完全，粗品纯度较低，相应的最终成品收率也较低。氢氧化钾用量过少会导致高锰酸钾氧化性过强，容易生成较多副产物，提纯步骤较为麻烦，相应最终产品的纯度和收率都不高。综合考虑，n（高锰酸钾）/n（氢氧化钾）=1.0是最佳用量。

在粗品提纯过程中，氢氧化钾用量对最终产品的纯度和收率有着至关重要的影响。表2是氢氧化钾用量对粗品提纯效果的的影响。

表2 氢氧化钾用量对粗品提纯的效果影响。Table 2 Effect of potassium hydroxide dosage on the crude purification

从表2可以看出，当氢氧化钾与粗品摩尔比为1.5时，产品纯度和收率都较高。氢氧化钾用量过少，成盐不充分，部分产品溶于异丙醇到母液中，收率偏低。氢氧化钾用量过多，虽然成盐充分，但体系碱性过强，部分产品分解为不易去除的杂质，相应的纯度和收率都不高。综合考虑n（氢氧化钾）/n（粗品）=1.5是最佳配比。

3 结论

本合成方法选用已经工业化的洛沙坦为原料，先经过一次氧化，中间体不需要纯化直接投入下一步氧化操作，最后经过简单提纯即可得到纯度较高的EXP-3174。得到的产品纯度在99.5%以上，总收率为70.8%。该方法的最大特点是产品纯度和收率较高，提纯易操作，为EXP-3174未来大规模工业化生产提供借鉴和参考。

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［2］Luca S，Valentina L，Francesco A.Intermittent losartan administration triggers cardiac post-conditioning in isolated rat hearts:role of BK2 receptors［J］.PLoS One，2014，9（2）：e88542.

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［4］Vincenzo S，Ferdinando F.A convenient synthesis by microwave irradiation of active metabolite（EXP-3174）of losartan［J］.Tetrahedron Letter，2003，44:1149-1152.

［5］Garcia G，Serrano I.New losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensive-antioxidant dual drugs:Ester，amide and amine linkers［J］.European Journal of Medicinal Chemistry，2012，50：90-101.

［6］吴范宏，石刚，周全军.一种洛沙坦代谢产物EXP-3174的制备方法［P］.CN，102190652A.2011-09-21.

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A Method for Preparation of EXP-3174

YAN Jia-qing
(Jiangsu Baozong&Baoda Pharmachem Co.，Ltd.，Nantong，Jiangsu 226532，China)

EXP-3174 was prepared starting from losartan via two steps of oxidation reaction，using PDC and the queous solvent of alkaline potassium permanganate as oxidizing agents.The intermediate of 5-aldehyde losartan needn't to be purified.The product was obtained from purifying the crude by a simple method. The purity of the product was 99.5%，and the total yield was 70%.Compared with the synthesis processin references，this synthetic method overcome the?disadvantage of more impurities，low yield and troublesome purification.

Losartan;oxidation;EXP-3174

1006-4184（2015）7-0026-03

2015-04-09

江苏省工程技术研究中心建设项目（BM2012497）。

严家庆（1983-），男，江苏宿迁人，硕士，工程师，主要从事精细化工产品开发。E-mail:yanjiaqingcslg@163.com。