利奈唑胺关键中间体合成工艺改进

潘灵灵，俞传明*,何人宝

医药化工

利奈唑胺关键中间体合成工艺改进

潘灵灵1，俞传明1*,何人宝2

（1.浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心，浙江杭州310014；2.浙江永太科技股份有限公司，浙江临海317016）

主要报道了用廉价的碳酸酯作为环合试剂来合成抗菌药利奈唑胺重要中间体口恶唑烷酮类化合物的方法，对合成工艺进行了优化，改进后的工艺收率较高，成本较低，操作简便，适合工业化生产。

利奈唑胺；碳酸酯；口恶唑烷酮；工艺优化

0 前言

利奈唑胺是第一个人工合成用于临床的口恶唑烷酮类抗生素。该药物作用机制独特，不易产生耐药性，主要用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的肺炎、耐万古霉素肠球菌引起的菌血症和综合性皮肤感染和耐青霉素类肺炎链球菌引起的菌血症[1]。

随着越来越多“超级细菌”的诞生，可避免细菌交叉耐药性的抗菌药物利奈唑胺受到越来越多的关注，因此它的销量将会逐年增长。目前，文献中报道关于利奈唑胺的合成方法主要有4种[2-8]，收率较高，但部分路线较长且不够绿色环保，试剂较为昂贵，后处理繁琐，因此，寻找一条低成本、高产量、操作简便的利奈唑胺合成路线迫在眉睫，而口恶唑烷酮类化合物作为利奈唑胺合成过程中的关键中间体，对于抗菌药物利奈唑胺的合成具有重要意义。

本文采用廉价易得的碳酸酯类化合物（主要采用了碳酸二甲脂及碳酸二乙酯）作为环合试剂替代原工艺的N,N’-羰基二咪唑（CDI），对合成工艺进行了优化，改进后的工艺收率较高，成本较低，操作简便，适合工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

Büchi B-540熔点仪，Varian-400（400 MHz）核磁共振仪，Thermo Finnigan LCQ Advantage（EI）质谱仪。

N-[3-邻苯二甲酰亚胺-2-（R）-羟丙基]-3-氟-4-（吗啉）苯胺（自制，纯度>99.5%），碳酸二甲酯（AR），碳酸二乙酯（AR），碳酸钾（AR），氢氧化钠（AR），甲醇钠（AR），叔丁醇钠（AR），三乙胺（AR），甲苯（AR），乙醇（AR）等。

1.2 实验步骤

实验原理:

Scheme 1

以底物N-[3-邻苯二甲酰亚胺-2-（R）-羟丙基]-3-氟-4-（吗啉）苯胺（I）在碳酸二乙酯和甲醇钠作用下的常压和加压反应制备口恶唑烷酮类化合物（II）为例（Scheme 1）。

常压下反应：在100 mL三口圆底烧瓶中依次加入底物1（5．00 g，12．50 mmol），碳酸二乙酯（14．75 g，125 mmol），甲醇钠（0．14 g，2．50 mmol）。机械搅拌下回流反应，10 h后反应完全。浓缩回收多余的碳酸二乙酯，加入40 mL甲苯，将反应瓶在-10℃冰机中恒温搅拌30 min，析出大量白色固体，抽滤，烘干，得白色或类白色粉末状固体4．84 g，产率为90．3%，含量为99．4%。

加压（0．5 MPa）下反应：在100 mL高压釜中依次加入底物1（5．00 g，12．50 mmol），碳酸二乙酯（14．75 g，125 mmol），甲醇钠（0．14 g，2．50 mmol），密封。升温至高压釜内0．5 MPa压力下反应，10 h后反应完全。浓缩回收多余的碳酸二乙酯，加入40 mL甲苯，将反应瓶在-10℃冰机中恒温搅拌30 min，析出大量白色固体，抽滤，烘干，得白色或类白色粉末状固体4．46 g，产率为83．1%，含量为99．5%。

数据表征：m．p．203℃～205℃（文献[9]m．p．204℃～206℃）;1H NMR(400 MHz，CDCl3):δ 3．02～3．06(t,4 H),3．83～3．86(t,4 H),3．92～4．17 (m,4 H),4．96～5．00(m,1 H),6．89～6．95(t,1 H), 7．11～7．14(d,1 H),7．39～7．45(d,1 H),7．75～7．79 (m,2 H),7．87～7．91(m,2 H);ESI～MS(m/z):426 [M+H]+。

2 结果与讨论

分别考察了碳酸酯的种类、碱的种类及用量、反应时间、压力、溶剂等因素对反应收率的影响，进而对反应条件进行了优化，实验结果如表1所示。从表1可以看出，碳酸二乙酯较碳酸二甲酯收率高，反应时间短，可能的原因是提供羰基后的离去基团乙氧基较甲氧基较易离去。经过对碱的筛选及其用量的考察，发现强碱对反应有利，碱用量为0．2 eq时，反应收率较高，当用量继续提高时收率几乎不变，可能原因是：（1）碱的作用主要是活化底物I仲胺上的氢，使其亲核性增加，当碱性增强时活化能力也相应增强，从而提升反应速率；（2）碱充当引发剂，故加适量即可。在压力对反应影响的实验中，分别考察了以三乙胺及甲醇钠作碱时的情况，发现以三乙胺作碱时高压釜中反应比常压下收率高，而甲醇钠收率却有所下降，可能的原因是，部分三乙胺在常压下会随溶剂回流，导致其利用率降低，但在高压釜密闭环境中可完全充分与反应底物接触，从而导致其收率有所提升，然而甲醇钠较三乙胺碱性强，在高压釜中与底物作用，使邻苯二甲酰亚胺开环，破坏反应物结构，对反应不利。值得注意的是，添加溶剂对反应结果的影响较大，当用甲苯或乙醇作溶剂时反应时间变长，反应收率降低，特别是选用乙醇作溶剂时，收率降为80%，可能的原因是：（1）溶剂的加入使碳酸酯的浓度降低，导致反应时间延长，甚至不彻底；（2）乙醇作为质子性溶剂，容易与底物中的羟基反应生成副产物，降低收率。

表1 反应条件的优化Table 1The optimization of reaction conditions

经过上述分析与讨论，我们得到了较优的反应条件：以碳酸二乙酯作为环合试剂，选用0．2 eq的甲醇钠作催化剂溶剂，回流反应10 h，收率可达90%。

3 结论

本论文研究了用廉价的碳酸酯作为环合试剂替代成本较高的CDI来合成抗菌药利奈唑胺中间体口恶唑类化物的新方法，大大降低了反应的成本，并对该方法进行了工艺优化，找到了较佳的反应条件，收率可达90%，适用于工业化生产。

[1]王鲁燕,陈代杰.恶唑烷酮类抗菌药物的研究[J].药学进展,2002,26(1):16-22.

[2]Gregory W A,Brittelli D R,Wang C L,et a1.An-tibacterial synthesis and structureactivity,studies of 3-aryl-2-oxazolidinones.2.The”A”group[J].J Med Chem.,1990,33 (9):2569.

[3]Gregory W A.p-Oxazolidinyl benzene compounds as antibacyerial agents:US,4461773[P].1984-07-24.

[4]Brickner S J,Hutchinson D K,Barbachyn M R,et a1. Synthesis and antibacterial acticity of U-l00-592 and U-l 00766,two oxazolidinone antibater-ial agents for the potential treatment of multid-rug-resistant gram-positive bacterial infections[J].J Med Chem.,1996,39(3):673.

[5]Lohray B B,Baskaran S,Rao B S,et a1.A shot synthesis of oxazolidinone derivatives linezolid and eperezolid:a new class of antibacterials[J].Tetra Lett.,1999,40,4855.

[6]Rajesh T,Madhusudhan G,Mukkanti K.A new and concise synthetic route to enantiopureLinezolid from(S)-epichlorohydrin[J].Der Pharma Chemica.,2011,3(5):168-175.

[7]Mallesham B,Rajesh M P,Rajamohan R D,et a1.Highly effcient CuI-Catalyzed coupling of aryl bromides with oxazolidinones using Buchwald’s Protocol:Ashort route to Linezolid and Toloxa-tone[J].Org Lett.,2003,5(7):963.

[8]施凯翔,林惠英,谢幼容,等.制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法:CN,102311400[P].2012-01-11.

[9]Rajesh T,Madhusudhan G,Mukkanti K，et al.A new and concise sy-nthetic route to enantiopureLinezolid from(S)-epichlorohydrin[J].Der Pharma Chemica.,2011,3(5): 168-175.

上海永通化工拟投2000万元兴建研究设施

上海永通化工近日投资约2000万元在上海嘉定区投建一处研究设施，用于农业技术及化肥的研发。此次兴建的两处实验室，一处将专注于农业生态学的研究，另一处则集中研究农业微生物。这两处实验室是公司研究中心的组成部分，将为农民解决农业实践中的诸多挑战。公司总经理石称华说，化肥的品质能影响农产品的产量和口味。高纯度及具有平衡营养成分的化肥能使作物更健康，而劣质化肥则不仅使收益降低，还会污染环境。公司透露，目前研究中心已拥有11个具有国家专利的产品。

（来源：世界农化网，2015-05-12）

Improved Synthesis of the Key Intermediate of Linezolid

PAN Ling-ling1，YU Chuan-ming1*,HE Ren-bao2
(1.Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals, College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China；2.Zhejiang Yongtai Technology Co.,Ltd.,Linhai,Zhejiang 317016,China)

A new method was reported for synthesis of the key intermediate of Linezolid by using cheap carbonate as cyclization reagent.Being well optimized,the improved process has the merits of low cost,high yield and simple operation to meet the needs of industrial production.

linezolid;carbonate;oxazolidinone;process optimization

1006-4184（2015）5-0014-03

2014-12-25

潘灵灵（1989-），女，硕士研究生，主要从事药物及中间体的合成。

*通讯作者:俞传明(1961-)，主要从事药物及中间体的合成。E-mail：ycm@zjut.edu.cn。