固体酸催化合成覆盆子酮

刘祥洪，张明锋，陈刚，邓晓丰

（上虞新和成生物化工有限公司，浙江上虞312300）

医药化工

固体酸催化合成覆盆子酮

刘祥洪1，张明锋，陈刚，邓晓丰

（上虞新和成生物化工有限公司，浙江上虞312300）

以4-丁醇-2-酮和苯酚为原料，强酸性固体酸为催化剂，一步合成覆盆子酮，总收率达92.5%，产品纯度99.0%以上，并经与标准品GCMS谱图库比对鉴定。

覆盆子酮；苯酚；固体酸

覆盆子酮，又名复盆子酮、悬钩子酮（raspberry ketone），化学名:4-对羟基苯基-2-丁酮，CAS: 5471-51-2，化学结构式如下:

图1 覆盆子酮结构式

覆盆子酮是由日本人Nomura和Nozawa于1918年制得。40年后，从盆子果汁中测出了它是覆盆子香味的重要组分，属于暖香型香料[1]。其外观呈白色针状结晶，熔点81℃～83℃，可溶于醇类和油类，几乎不溶于水，主要用作香料[2-5]，也用于合成医药[6-10]、染料[11],农业上用作诱虫剂[12]。由于在覆盆子中的含量极低,难以提取，天然复盆子酮无法大量生产[13]。合成覆盆子酮的厂家主要有德国的Dragoco公司、美国的IFF公司和日本的Takasago公司，而国内市场依赖进口。

1 技术背景

覆盆子酮不仅用于配制食用香精和日用香精，由于覆盆子酮的分子结构中有芳环、羟基和酮基，具有一些特殊的化学活性，而且也是重要精细化学品的中间体。覆盆子酮的合成研究起步早，合成方法也比较多，国内外有大量的报道；近年也有覆盆子酮生物合成法的报道[14]，但收率很低，不宜工业化。

1.1 以对甲氧基苄基氯和乙酰乙酸乙酯为原料合成覆盆子酮[15]

图2 合成方法1

乙酰乙酸乙酯与对甲氧基苄氯的α-烷基取代后，进行酮式分解得到4-对甲氧基苯基-2-丁酮。浓氢溴酸作用下，醚键断裂，最后生成4-对羟基苯基-2-丁酮。甲氧基断裂不完全，氢溴酸与氯乙醇难分离，所得产品纯度不高。

1.2 以对甲羟基苯甲醛和丙酮为原料合成覆盆子酮[16-18]

图3 合成方法2

用对羟基苯甲醛与丙酮进行Claisen-Schmidt缩合，加氢还原，可获得理想纯度的覆盆子酮。该法的特点是产品收率高，质量好，原料来源充足。但合成中使用大量的碱、酸，带来设备腐蚀、污染环境等问题。Claisen-Schmidt缩合反应催化剂昂贵，没有成本优势。

1.3 以苯酚与甲基乙烯基酮为原料合成覆盆子酮[19-21]

图4 合成方法3

以苯酚和甲基乙烯基酮为原料来合成覆翁子酮。在0℃～3℃，在强酸催化下进行烷基化反应。用碱中和，经萃取、脱溶得到覆盆子酮。甲基乙烯基酮制备困难，毒性大。烷基化反应使用磷酸、硫酸等强酸作为催化剂，环境污染及设备腐蚀严重。用阳离子交换树脂作为催化剂[20]，解决了环境污染及设备腐蚀等问题，但收率不高，副产物多，产品纯度低。

1.4 以苯酚与丁醇酮为原料合成覆盆子酮[22]

图5 合成方法4

以苯酚和4-丁醇-2-酮作为原料，在酸催化下进行烷基化反应。使用原料丁醇酮，可以避免使用毒性较大的甲基乙烯基酮。传统工艺使用水溶性酸作催化剂污染严重，使用阳离子交换树脂作催化剂，4-丁醇-2-酮易失水生成甲基乙烯酮，副产物多，后处理麻烦。

2 反应机理

甲基乙烯基酮毒性大；氢溴酸不易分离，副产物多；Claisen-Schmidt缩合催化剂昂贵；主要的合成路线都存在缺陷，本文对以苯酚与丁醇酮为原料合成覆盆子酮工艺路线进行了优化。4-丁醇-2-酮易脱水，生成甲基乙烯基酮，易与阳离子交换树脂生成胶状物，不利于后处理，选用硅胶载体的固体酸作为反应催化剂，有效地控制了胶状副产物的生成，达到了很好的实验效果，得到较高的收率与产品纯度，具备工业化生产的条件。

反应历程：

图6 覆盆子酮合成反应历程

4-丁醇-2-酮在固体酸催化剂的作用下，脱水形成烷基C+离子，进攻苯环上的氢，由于羟基作用，对位的氢更活泼，更利于C+离子的进攻，得以将烷基定位在芳环上羟基的对位。同时因催化剂固体酸的酸性强弱不同副反应也不尽相同：

2.1 弱酸性固体酸催化副反应

图7 弱酸性固体酸催化副反应

弱酸性更有利于羟基之间的脱水，而不是芳环上的烷基化。

2.2 强酸性固体酸催化副反应

图8 强酸性固体酸催化副反应

在强酸性条件下，由于温度等条件的不同，易发生芳环不同位置的烷基化反应，生成覆盆子酮的同分异构体，少量可以通过重结晶除去。

2.3 超强酸性固体酸催化副反应

图9 超强酸性固体酸催化副反应

在超强酸性条件下，苯酚串联生成二苯醚，苯酚与产品形成二苯醚基丁酮。

3 实验部分

在500 mL反应瓶中加入200 g甲苯，60．0 g苯酚，6．0 g固体酸搅拌，T≤50℃滴加50 g 4-丁醇-2-酮，滴加速度控制3～5 h完成，滴加完后60℃保温反应1 h，取样GC检测，原料4-丁醇-2-酮≤0．5%停止反应，过滤出固体酸，冷却到0℃～5℃，冷却时间控制在4～5 h，保温结晶1 h，过滤出粗品，用2倍重量的甲苯重结晶，得到覆盆子酮86．19 g，熔点：82℃～83℃（文献值：81℃～83℃）

3.1 不同固体酸催化剂对反应结果的影响

采用以硅胶为载体的异相酸催化剂，表面积400㎡/g，颗粒大小200～500 μm，孔径60 Å，酸附载值0．8～1．1 mmol/g（酸性强弱不同而不同）。固体酸催化剂10%（以苯酚计）添加到反应体系，正交实验，观察结果。实验数据如下表1，固体酸催化剂酸性过弱，反应时间长，副产物不利于提纯产品；酸性过强，副反应加速，转化率低。

表1 不同固体酸催化剂对反应结果的影响

3.2 反应温度对反应结果的影响

选用强酸固体酸催化剂，在不同的反应温度条件下，观察实验结果。实验数据如表2，过低的反应温度反应速度太慢，反应时间长，副产物增多；温度过高，反应速度快，但副反应也相应加速，影响收率。

表2 不同固体酸催化剂对反应结果的影响

3.3 催化剂用量对反应结果的影响

催化剂强酸性固体酸的用量在间歇式的反应中，对实验结果有一定的影响，实验数据如表3，至少1当量以上的催化剂对反应是有利的，如果连续反应的话，可以通过调节进料速度从而抑制因催化剂量的问题产生的副反应。

表3 催化剂用量对反应结果的影响

3.4 小结

稍过量的苯酚溶于甲苯中，与4-丁醇-2-酮在强酸性固体酸的催化作用下，适宜的反应温度和适量的催化剂，可以有效地解决无机酸（水溶性酸）带来的环境污染和设备腐蚀问题，也能解决阳离子树脂催化剂酸性不足、易发生副反应、生成胶状物、产品不纯、收率低的缺点；当量的4-丁醇-2-酮可以有效地抑制其脱水生成甲基乙烯基酮，过量的苯酚与溶剂可以回收利用。

4 产品分析与鉴定

反应液和覆盆子酮粗品均采用气相色谱仪检测，检测条件：FID检测器，玻璃毛细管SE-30色谱柱，柱温：220℃；检测器：280℃；汽化室：250℃。成品采用乙醇溶解再测气相。成品经与覆盆子酮标准品对照，出峰时间对应，同时对比气相质谱（图10），可以认定为同一物质。

图10 覆盆子酮样品与标准品GCMS图谱

5 结论

化学合成覆盆子酮的方法很多，结合原料来源、反应条件、环境保护等情况，本文选用苯酚与4-丁醇-2-酮在强酸性固体酸的催化下合成覆盆子酮，过量的苯酚与10%的强酸性固体酸，在60℃条件下，可得到总收率92．5%，产品（GC）纯度99．0%的成品。通过调节进料比例和进料速度，可以将反应设计成固定床连续反应，从而提高覆盆子酮的生产效率。

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Catalytic Synthesis of Raspberry Ketone with Solid Acid

LIU Xiang-hong1，ZHANG Ming-feng，CHEN Gang，DENG Xiao-feng
（Zhejiang NHU Co.,Ltd.,Shangyu，Zhejiang 312300，China）

Natural raspberry ketone is extremely rare,mainly dependent on the chemical synthesis．Strongly solid acid as catalyst,4-hydroxybutan-2-one and phenol were used to synthesize raspberry ketone, the optimum reaction conditions were obtained by orthogonal experiments,the yield 92．5%，the purity 99．0%, and products through the GCMS authentication．

raspberry ketone；phenol；solid acid

1006-4184（2015）4-0014-05

2015-01-02

刘祥洪（1978-），江西赣州人，工程师，从事十多年精细有机合成。E-mail：liuxianghong@sohu．com。