2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈的合成探讨

陆棋翁建全杨鹏谭成侠沈德隆

（1.浙江工业大学化材学院，浙江 杭州310014；2.杭州师范大学钱江学院，浙江杭州310012；3.杭州杭氧化医工程有限公司，浙江 杭州310007）

2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈的合成探讨

陆棋1,3翁建全1杨鹏2谭成侠1沈德隆1

（1.浙江工业大学化材学院，浙江 杭州310014；2.杭州师范大学钱江学院，浙江杭州310012；3.杭州杭氧化医工程有限公司，浙江 杭州310007）

通过对2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈合成方法及重要中间体2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑合成的探讨，综合考虑原料来源、工艺难易等因素，得到一条比较合理的合成路线。

2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈；2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑；合成

0 引言

目前越来越多的研究人员正将噻唑及其他杂环引入到丙烯腈的主体结构中，形成了一系列具有新的结构特点和更优生物活性新化合物，使得具有丙烯腈结构的化合物在农药创制中的应用得到一定程度的拓展。

2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈化合物就是其中一种具有较好杀虫活性的化合物[1]。由于噻唑基丙烯腈类化合物均具有相同的主体结构，因此对该化合物合成的探讨，有助于对噻唑基丙烯腈类化合物的合成具有一定的参考作用，从而使得合成及发现更多具有生物活性的该类化合物。

1 2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈合成方法

1.1 亲核法

Shibata等[2]在专利WO2000017174提到的以2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑和邻三氟甲基苯甲酸在碱性条件下发生亲核反应得到2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈(Scheme 1)。

其中，反应物2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑可以通过2-氰基硫代乙酰胺和2,6-二氟苯甲酰甲基溴反应制备[3]，反应方程式见Scheme 2：

1.2 环合法

Tomio等[4]在专利WO2004014883中将2,6-二氟苯甲酰甲基溴与2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙硫酰胺在碱性条件下环合得到2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈 (Scheme 3)。

其中2-氰基-3-氧代-3-(2-三氟甲基苯基)丙硫酰胺可在对甲基苯磺酸的催化下由以下反应制备[5](Scheme 4)：

比较以上两类反应，根据原料成本及路线难易程度可以看出，第一类反应合成噻唑基丙烯腈类化合物比较容易，因此2-氰甲基-4-取代苯基噻唑的合成就显得至关重要。

2 2-氰甲基-4-取代苯基噻唑合成方法

2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑，即2-[4-(2, 6-二氟苯基)噻唑-2-基]乙腈 (2-(4- (2,6-difluorophenyl)thiazol-2-yl)acetonitrile)，是一种重要的噻唑类杂环化合物，也是合成噻唑基丙烯腈类结构的重要中间体。目前合成的基本方法主要有两种：方法一是乙氰取代噻唑环上已有的基团（简称取代法），方法二是直接通过环合得到乙氰取代的噻唑环（简称环合法）。

2.1 取代法

Tomio等[6]用乙氰基取代噻唑环上的Cl-，得到2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(Scheme 5)。

Tomio课题组[7]还用乙酸乙腈酯取代噻唑环上的甲磺酰基，得到2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(Scheme 6)，同时还用复杂化合物酯在水相和有机相共同存在的情况下去酯基得目标化合物(Scheme 7)。

2.2 环合法

2002年，Sato等通过2-氰基硫代乙酰胺和2, 6-二氟苯甲酰甲基溴反应合成2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑(Scheme 8)，收率达96%。

取代法中的原料中间体本身不易得，且其制备比较困难，环合法中的中间体虽同样不易购得，但是其制备比较容易。因此，综合考虑原料来源、工艺难易等因素，采用以2-氰基硫代乙酰胺和2,6-二氟苯甲酰甲基溴合成2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑比较合理。

3 结论

综上所述，2-[4-(2,6-二氟苯基)噻唑-2-基]-3-羟基-2-三氟甲基肉桂腈的合成采用先通过2-氰基硫代乙酰胺和2,6-二氟苯甲酰甲基溴进行环合得到2-氰甲基-4-(2,6-二氟苯基)噻唑，再与邻三氟甲基苯甲酸进行亲核反应，无论从原料的来源，还是合成工艺的难易上均是比较合理的一条合成路线。

[1]Yamada Y,Miyazawa M,Hatano R,et al.Preparation of thiazolylacrylonitrile derivatives as agrochemical biocides:JP, 2001261665[P].2001-09-26.

[2]Shibata Y,Hatano R,Iwasa T,et al.Preparation of thiazolylcinnamonitrile derivatives as pesticides: WO, 2004035554[P].2003-10-14.

[3]Sato T,Miyazaki H,Hatano M,et al.Process for preparation of thiazole compounds:WO,02094798[P].2002-05-23.

[4]Tomio Y.Process for producing acrylonitrile compound: WO,2004014883[P].2001-02-19.

[5]Tomio Y,Tetsushi O.Cyanothioacetamide derivative and process for producing the same:WO,2002064554[P].2002-08-22.

[6]Tomio Y,Tetsushi O,Tatsumi S.Process for producing (4-phenylthiazol-2-yl)alkanenitrile:WO,2002079177[P]. 2002-10-10.

[7]Tomio Y,Tetsushi O,Masami H.2-(thiazol-2-yl) cyanoacetic acid ester derivative and method for producing the same:JP,2002249486[P].2002-09-06.

Synthesis of 2-[4-(2,6-difluorophenyl)thiazole-2-yl]-3-hydroxy-2 -trifluoro-methyl Cinnamonitrile

LU Qi13,WENG Jian-quan2,YANG Peng2,TAN Cheng-xia1,SHEN De-long1
（1.College of Chemical Engineering and Materials Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014;2.Qianjiang College,Hangzhou Normal University,Hangzhou 310012;3.Hangzhou Hangyang Chemical &Medical Engineering Co.,Ltd.Hangzhou 310007）

On 2-[4-(2,6-difluorophenyl)thiazole-2-yl]-3-hydroxy-2-trifluoro-methyl cinnamonitrile synthesis and an important intermediate 2-cyanomethyl-4-(2,6-difluorophenyl)thiazole synthesis of,considering the source of raw materials process difficulty and other factors,have a reasonable synthetic route.

2- [4-(2,6-difluorophenyl)thiazole-2-yl]-3-hydroxy-2-trifluoro-methyl cinnamonitrile；2-methyl cyanide-4-(2,6-difluorophenyl)thiazole；synthesis

1006-4184（2010）07-0004-02

2010-04-06

国家自然科学基金（No.30900959）；浙江省自然科学基金（Y3080096）。

陆棋(1982-),男，汉族，浙江湖州人，助理工程师，工学学士学位，主要从事新农药研究。