贝特类药物制剂研究进展*

溥 榕，樊丽娟，肖 峰，朱之英，李媛媛，张 伟**

(1.昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室，云南 昆明 650500；2.云南龙津康佑生物医药有限公司，云南 昆明 650503；3.昆明龙津药业股份有限公司，云南 昆明 650503)

贝特类药物为苯氧烷酸(或酯)衍生物，具有一定的脂溶性和较低的水溶性，根据生物药剂学分类系统，贝特类药物是具有低溶解度和高渗透性的BCS Ⅱ类药物[1]。因贝特类药物能显著地降低血浆中甘油三酯的水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol HDL-C)，现被广泛地应用于高脂血症的治疗[1]。根据相关的临床试验研究显示，贝特类药物对动脉粥样硬化和冠心病也有很好的治疗效果。已经上市的贝特类药物有：非诺贝特、吉非罗齐、氯贝特和苯扎贝特、佩玛贝特。贝特类药物现已开发的剂型有片剂、胶囊、固体分散体、缓控释制剂等。本文对近几年贝特类药物的制剂研究进行综述，以此为贝特类药物的制剂研究提供参考。

表1 已经上市的贝特类药物基本信息

1 速释制剂

目前常见的贝特类药物的速释制剂多为片剂和胶囊，如苯扎贝特片、吉非罗齐片和非诺贝特胶囊等。贝特类药物的普通片剂与胶囊，一般均采用湿法制粒压片和胶囊填充的方法进行制备。但因大多数的贝特类药物为BCSⅡ类药物，即低溶解性、高渗透性，体外的溶出度差。其普通口服速释制剂受此影响，在体内的吸收不完全，从而影响到了贝特类药物的疗效和临床治疗[5]，因此研究者们通过不同的方法来解决这一问题。

有研究[6]通过改变吉非罗齐片原处方中稀释剂的种类，并且内外增加了崩解剂的用量和外加了交联聚乙烯吡咯烷酮来改善溶出度，同时还降低了湿法制粒的干燥温度。体外溶出测定，与原处方相比改进处方的吉非罗齐片溶出度提高了44%。另有研究[7]是通过将非诺贝特原料药和辅料共同混合进行气流粉碎处理，后采用湿法研磨工艺制备了非诺贝特胶囊，溶出度测定，此方法制备的胶囊与市售胶囊相比溶出速度更快。还有研究[8]采用水溶性基质聚乙二醇，制备了吉非罗齐滴丸，并通过单因素实验法和正交实验法的得到了制备的最佳工艺。此滴丸的制备方法简单易行，且滴丸制剂能大大提高药物的溶出速度，进而提高药效。

上述的研究表明，选择合适的工艺条件与辅料可以有效地提高药物的溶出度，但提高的幅度与其他的新型制剂相比较低，需要进一步的优化工艺。

2 缓控释制剂

缓控释制剂是一类新型的药物传递系统，其是通过对药物的释药速度进行控制，使药物在体内恒速或者非恒速缓慢的进行吸收，从而减少服用次数，提高药物的生物利用度[9]。贝特类药物缓控释制剂的研究与开发，可规避药物血药浓度出现波峰和波谷的现象，从而减少了使用此类药物产生的横纹肌溶解、肌无力等副作用，故成为近几年来的研究热点。缓释制剂的原理有：骨架型、渗透泵型、膜控型等。

2.1 骨架型缓释片

骨架型缓释片是指通过压制的方法，将药物和一种或多种骨架材料均匀地结合在一起的一类制剂[10]。亲水凝胶骨架材料因其具有良好的药物缓释能力，且成本低廉，而成为大多数缓释片的首选缓释材料[11]。有研究[12]用两种型号的羟丙甲纤维素(HPMC E5LV、E50LV)作为苯扎贝特缓释片的缓释材料，通过对缓释材料比例、崩解剂用量进行优化，经体外释放度评价，确定了最佳工艺参数为羟丙甲纤维素E5LV和E50LV的比例为2∶1、羧甲基淀粉钠质量分数为4%。骨架型缓释片制备的关键在于缓释材料的选择与用量，这也成为此类制剂开发的难点，贝特类药物骨架型缓释片现有研究较少，尚需进一步筛选缓释材料，开展新的研究。

2.2 渗透泵控释片

渗透泵片是在药物的片芯外包一层半透性的聚合物衣膜，然后用激光在片剂衣膜层上开一个或一个以上适宜大小的释药小孔制成，以衣膜内外的渗透压作为驱动力，在体内均匀恒速释放的药物[13]。

有研究[14]以淀粉源头介孔碳作为载体，采用吸附法将非诺贝特加载到载体上，再结合双层渗透泵技术制备了非诺贝特双层渗透泵片，并且通过体外溶出实验对药物的处方进行了优化，所得最佳工艺参数为PEO20W 100 mg，PEO600W 150 mg，氯化钠 80 mg，包衣中的致孔剂PEG6000 3 g，包衣增重为6%。经释放度评价，制得的非诺贝特双层渗透泵片在12小时内达到最佳的零级释放，具有良好的控释效果。另有研究[15]则是以有序介孔二氧化硅材料FDU-12作为载体，结合结合双层渗透泵技术制备了非诺贝特双层渗透泵片，通过单因素考察得到了最佳工艺参数为：PEO600W 80 mg，PEO20W 80 mg，氯化钠 50 mg，包衣增重为6%。经释放度评价，制得的非诺贝特双层渗透泵片与普通片相比，此双层渗透泵片能使药物零级稳定释放，提高药物的疗效。研究表明，药物载体与渗透泵技术结合的制备方法，可以有效地提高贝特类药物的生物利用度，降低药物的副作用，为之后渗透泵片的研究与开发提供了新的思路。

2.3 缓释微丸

微丸是一种将药物溶解、分散在球形或类球形骨架中或吸附在骨架上而制成的球状固体制剂[16]，具有释药稳定、生物利用度高等优点，可以使药物达到很好的缓释效果。有研究[17]用流化床包衣技术制备了膜控型非诺贝特缓释微丸，并且通过正交试验优化制备工艺，所得最佳工艺参数为雾化压力 1.7 bar，物料温度 35 ℃，喷枪流速 2.5 mL/min，经体外释放度评价，所得的非诺贝特缓释微丸具有良好的缓释效果。另有研究[18]以经过微粉化非诺贝特为原料，用切向喷雾旋转流化床，通过粉末分层法制备了载药微丸，然后再进行包衣，并且通过体外释放度评价筛选出了释药效果最好的包衣配方，药动学实验表明制备的非诺贝特缓释微丸缓释具有较高的生物利用度和缓释性能。研究表明，缓释微丸的制备受到包衣材料的影响，因此还需要进一步筛选合适的包衣材料，开展新的研究。

3 固体分散体

固体分散技术是将难溶性药物通过一定的方法与高溶解性载体结合，得到一种固体分散物，从而实现药物的释放。固体分散技术与其他化学方法相比，在提高难溶性药物的溶出和生物利用度，减少药物体内的毒副作用方面有很大优势[19-20]。

热熔挤出法是近几年来制备固体分散体最热门的制剂技术，具有自动化程度高、工艺简单、生产效率高等优点。有研究[21]通过考察热熔挤出法中的载体种类和工艺条件等因素，最终确定以PVP K30为载体材料，挤出温度 140 ℃，以每分钟30转的转速制得的非诺贝特固体分散体溶出效果最好。另有研究[22]以PVP VA64作为载体材料，采用热熔挤出法制备了非诺贝特非晶态固体分散体，通过体外细胞实验表明PVP VA64作为载体材料的优越性。

此外，固体分散技术还有溶剂法、喷雾干燥法、冷冻干燥法等。有研究[23]分别采用了冷冻干燥法、溶剂法以及研磨法三种方法制备吉非罗齐固体分散体，以体外溶出度为评价指标，比较了三种方法制备的固体分散体对药物溶出速率的影响，最终得出溶剂法最优，且在药物、载体材料HPMC与碱性调节剂Na2CO3比例为1∶0.5∶0.15的条件下吉非罗齐固体分散体的速释效果最好。另有研究[24]采用了薄膜冷冻的方法制备了非诺贝特非晶态固体分散体，体外溶出试验和药代动力学研究表明此制备方法能有效地提高非诺贝特非晶态固体分散体的溶出速度和生物利用度。研究表明，贝特类药物固体分散体的制备中，选择合适的制备方法与载体材料是至关重要的，这为后续的研究提供了思路。

4 纳米制剂

纳米技术是在纳米尺度(1～100 nm)上对物质进行研究和开发，近几年来纳米技术发展迅速，新型纳米材料的出现为药物的研发提供了新的思路和新的方法[25]。纳米递药技术因其独特的性质，在提高难溶性药物的溶出速度和释放度方面有着很大的优势。目前，已有的纳米递药技术有纳米结构脂质载体(nanostructuredlipid carriers，NLC)、纳米混悬剂(nanosuspension，NS)、固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)、纳米乳(nanoemulsion)等。

4.1 纳米结构脂质载体

纳米结构脂质载体是第二代固体脂质纳米粒，其作为一种新型的纳米递药技术引起来越来越多的关注。NLC是由固体脂质和液体脂质结合形成的纳米结构载体，与SLN相比NLC不但可以提高药物的稳定性和生物相容性，还可以增加载药量，减少药物的渗漏并且使药物具有一定的控释效果[26-27]。NLC的制备方法有高压均质法、微乳法、溶剂乳化蒸发法和高速搅拌-超声分散法等[28-29]。

国内有研究[27]以Capryol 90(丙二醇单辛酸酯)为液体脂质，通过热均质化后超声处理的方法制备了非诺贝特纳米脂质载体，并且通过Box-Behnken设计从药量、液体脂质和固体脂质比例以及表面活性剂吐温80的比例这三个方面对制备处方进行了优化，经体外溶出度评价，体外溶出度以及口服利用度相较于非诺贝特原料药有了很大的提高。另有研究[30]以单硬脂酸甘油酯为固体脂质、大豆油为液体脂质，加入乳化剂卵磷脂和吐温20，通过熔融-乳化法在 65 ℃ 下来制备苯扎贝特纳米结构脂质载体，采用正交试验对固体脂质、液体脂质以及表面活性剂的用量进行了处方筛选，最终得到最优处方为：单硬脂酸甘油酯 12 mg，大豆油 50 mg，吐温20 200 mg，卵磷脂 200 mg。在该处方下制得的苯扎贝特纳米结构脂质载体包封率较高，粒径分布均匀并且能有效改善药物的难溶性。

国外有研究[31]以可生物降解的壳聚糖作为包衣材料，通过热高压均质法和超声处理制备非诺贝特纳米脂质载体，对非诺贝特纳米脂质载体的各项物理化学性质进行了表征，药代动力学和药效学试验表明以壳聚糖包衣的非诺贝特纳米脂质载体可以有效的改善药物的生物利用度。贝特类纳米结构脂质载体的研究，大大地改善了药物的溶出度，但包封载体与工艺条件都会影响药物的包封率与溶出度，因此还需对此类制剂进行深入的研究。

4.2 纳米混悬剂

纳米混悬剂是以表面活性剂为稳定剂，通过一定的制剂方式将难溶性的药物制备成粒径小于 1000 nm 的胶态分散体[32]。纳米混悬剂可以有效的改善药物的生物利用度、降低毒性，减少患者的服药次数，提高患者的顺应性，正是因为这些优点，纳米混悬剂这一纳米载体得到了很多研究者的关注[33]。

有研究[34]以无水乙醇作为有机溶剂，采用泡腾法联合旋转蒸发原位制备了非诺贝特纳米混悬剂，通过单因素分析方法对纳米混悬剂制备中稳定剂的种类、联合应用的比例等方面进行了考察，优化了非诺贝特纳米混悬剂的处方，最终得到的最优处方为：非诺贝特粉末 40 mg，HPMC E5 80 mg，SDS 40 mg，柠檬酸 0.2814 g。经体外溶出评价，非诺贝特纳米混悬剂能有效提高非诺贝特的溶出速度。另有研究[35]以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为稳定剂，采用蒸发辅助溶剂-反溶剂沉淀法制备了非诺贝特纳米混悬剂，通过对药物粒径、Zeta电位等化学性质的分析，得到制备的最佳条件为：溶剂(丙酮)∶反溶剂(水)为1∶250，反溶剂温度为 70 ℃。在此条件方法下可制备平均粒径远低于 30 nm 的球形颗粒，并且能有效增强药物的溶解度。

纳米混悬剂存在稳定性较差，容易出现聚集、沉降等缺点。研究表明，使用合适的稳定剂可以有效地改善这一问题，为之后此类的制剂研究提供了新的方法。

4.3 纳米球

纳米球是指药物分散、吸附或包裹在高分子材料中形成的粒径在10～10000 nm 的微小实状球体[36]。将药物以此形式进行给药，可以使药物具有靶向和控释的作用，还能增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度。有研究[37]以PVPK30和Cremophor ELP为材料，采用溶剂蒸发法和电喷雾技术制备了苯扎贝特纳米球，从溶解度、释放速率等方面与普通片剂进行了比较，得到的处方比例为苯扎贝特∶PVPK30∶Cremophor ELP=1∶12∶1.5。在此处方下，苯扎贝特在 10 min 内可释放约85.48%的药物，大大的提高了药物的溶出速度。纳米球作为一种新型制剂，对其的研究报道较少，有待更进一步的研究。

5 结语

近年来，随着人们生活水平的提高，不合理的饮食与作息习惯导致高脂血症及其并发症的发病率迅速增加，市场上对调脂药物的需求也随之增加。贝特类药物的调脂作用明确，被广泛的应用于高脂血症的治疗，但因其为低溶解性药物，常规的普通口服制剂体内生物利用度较低。因此，采用新的技术以及通过对处方设计、制备工艺的优化来提高此类药物的溶解度与生物利用度、降低该类药物毒副作用是很有必要的。随着缓控释剂型、纳米技术等新型制剂技术的出现，为贝特类药物制剂的研究提供了新的思路和方法，应用前景广阔。