急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发病机制的研究进展

刘新华

广西南宁市第三人民医院，内一科，广西 南宁 530003

临床上直接或间接等多种因素可以引起急性肺损伤(acute lung injury，ALI)的发生，主要病理为损伤毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞，其减少了肺容积并降低了肺的顺应性，进而导致肺水肿的发生，最终引起通气/血流比例失调出现低氧血症及窘迫呼吸等呼吸功能不全的临床表现[1]。急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）亦为肺部疾病引起毛细血管内皮细胞弥漫性受损，进而出现肺水肿及肺不张等，是ALI发展到后期进行性加重的阶段，与ALI相比，ARDS表现为进行性呼吸窘迫及难治性低氧血症[2]。ALI/ARDS可以由机体内外多种因素引起，发病比较急且发展比较迅速，因此该类患者的预后普遍比较差，虽然随着医学技术的迅猛发展，ALI/ARDS的发病机制及治疗效果得到较为明显的发展，但其病死率至今仍高达50.0%～70.0%[3]。因此更充分的了解ALI/ARDS的发病机制，以便更好对其进行防治是目前临床研究的重点。以下本研究即对ALI/ARDS的发病机制做一综述。

1 ALI/ARDS的发病原因

临床上引起ALI/ARDS发生的主要原因有肺内因素与肺外因素，其中肺内因素可以发生直接损伤，如严重的肺部感染，ALI/ARDS发生率达25%～50%，主要是由于感染后细菌毒素等的释放可以增加体内5-羟色胺、儿茶酚胺等，进而增加毛细血管的通透性[4]。临床上由于患者疾病的需要，部分患者需要行高浓度氧治疗，但研究发现[5]，随着吸入氧压力的增大及吸氧时间的延长，明显增加了氧对肺组织的损伤。氧中毒后可以抑制纤毛的运动，并增加增生性肺炎的发生风险，吸入100%氧大于6 h即可出现支气管炎的发生。其主要原因是由于通气-血流比例发生失调，进而肺内发生生理性的分流，静脉血掺杂出现持续低氧血症，随着时间的延长，即使给予高浓度氧治疗，仍不能有效的提高氧分压，却更加重了肺损伤[6]。另一种较为常见的直接损伤为吸入性肺炎，特别是当误吸大量的酸性胃内容物后，可以引起严重的化学性肺损伤，并进一步发展为肺部感染，最终引起ALI/ARDS的发生[7]。

肺外因素主要是通过引起肺内发生变化而引起ALI/ARDS的发生，因此肺外因素为间接损伤，如全身的细菌、病毒引起的感染，如果进一步发生严重脓毒症，对肺组织的损伤更大[8]。感染性、心源性或过敏性等不同类型的休克亦可引起ALI/ARDS的发生，主要为休克时心输出量明显减少，使得肺组织的血流量随之降低，引起肺组织气体/血流交换发生障碍，进而可以增加肺小血管的收缩及毛细血管的通透性，最终引起肺水肿及ALI/ARDS的发生[9]，其中革兰阴性杆菌引起的败血症最终导致的感染性休克对毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞的损伤最大。研究发现[10]，大量输入库存血对于部分患者而言，可以对肺组织产生严重损伤，发生ALI/ARDS的风险达40%，如果出现输血血型错误或DIC其风险更大，可达80.0%。研究发现[11]，无论肺内因素还是肺外因素，其持续的时间越长，肺损伤越严重，ALI/ARDS的发病率随着增高，持续从24h增加大72 h时，ALI/ARDS的发病率从76%增加到93%。

2 ALI/ARDS的发病机制

2.1 炎性反应

研究已证实[12]，炎性反应参与了机体各种病理性损伤的发生、发展过程。目前认为，炎性反应是ALI/ARDS发生的主要机制，其中多形核白细胞 (polymorphonuclear，PMN)与肺泡巨噬细胞（alveolar macrophage，AM）是参与ALI/ARDS发生最主要的炎性因子。其中PMN主要通过以下过程参与ALI/ARDS的发生，① 当炎性反应发生时，PMN被激活，进而释放活性氧，随着活性氧的产生，肺细胞膜发生氧化反应，同时毛细血管基底膜受损，进而引起肺水肿的发生[13]；②PMN激活还可以增加弹性蛋白酶的释放，使肺组织的多种结缔组织成分，诸如弹力纤维、纤维蛋白原及蛋白多糖等分解增加，进而引起肺组织的纤维支架结构破坏，最终引起肺不张的发生[14]；③研究发现[15]，病理状态下PMN可以增加基质金属蛋白酶分解、消化纤维蛋白原等的作用，进而破坏肺细胞基底膜的完整性，进一步增加炎性反应引起的肺水肿。

肺泡腔中AM约占肺泡常驻细胞总数的80%，其同时具有吞噬与分泌两种功能。一般而言，当肺组织发生炎性反应时，AM受到刺激可以释放白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF-a)等多种炎性反应因子，其中TNF-a通过活化肺组织内皮细胞，可以使白细胞发生迁移，同时毛细血管发生渗漏，随着水肿液的增加，肺泡细胞的通气-血流交换障碍进一步加重[16]。白细胞介素(IL)在炎性级联反应过程中起主要作用，同时在炎性级联反应的基础上使血管内皮细胞粘附分子表达增加，进一步促进PMN在肺内的聚集。亦有研究发现[17]，AM在ALI/ARDS发生的开始阶段其导火索的作用。

2.2 凝血/纤溶系统失衡

生理情况下，凝血/纤溶系统主要发挥抗血小板聚集及促纤维蛋白溶解的作用，而研究发现[18]，在ALI/ARDS的发生、发展过程中，由于蛋白C的活化受到抑制以及纤溶酶原激活物抑制剂-1分泌增加，凝血/纤溶系统参与了凝血与抗纤维蛋白的溶解过程，由于异常作用的发生，肺血管内微血栓形成，甚至可以发生弥漫性血管内凝血；同时由于凝血反应的发生亦可以刺激炎性反应，进而可以促进PMN的激活，加上纤维素通过增加血管通透性促进PMN发生迁移，因此异常的凝血/纤溶系统可以进一步增加肺组织受损，炎性反应增加，而炎性反应又可以反过来促进凝血的发生，通过这种恶性循环进一步促进ALI/ARDS的发生[19]。

2.3 细胞凋亡

近来研究发现[20]，ALI/ARDS发生后，肺泡上皮细胞的细胞凋亡明显增加，同时PMN的凋亡明显延迟。肺泡上皮细胞覆盖于肺表面，对肺有多种保护作用，其凋亡增加可以引起肺泡间隔增厚及炎性因子的释放；随着肺泡上皮细胞的凋亡，肺血管内皮细胞随之凋亡增加，进而使得肺血管内皮-肺泡上皮屏障结构破坏，增大了肺血管的通透性，最终引起气体交换发生障碍。ALI/ARDS发生可以引起相关细胞因子的释放，部分细胞因子的释放可以使钙离子浓度短暂升高，进而可以延长PMN的凋亡，使其长期处于激活状态而持续作用[21]。

2.4 水通道蛋白

ALI/ARDS主要的病理改变为肺血管通透性增加引起的肺水肿，肺水肿发生又可影响通气/血流比例发生异常，进而出现低氧血症。因此有效降低水肿液的积聚及促进水肿液的吸收是治疗ALI/ARDS的途径之一。水通道蛋白是一种位于细胞膜上的蛋白质，可以控制水在细胞中的进出，是细胞内水除了随钠的主动转运外的另一条途径。研究发现[22]，水通道蛋白-1在肺水肿发生过程中可以参与清除支气管和脉管周围组织的水份，水通道蛋白-5参与清除肺泡腔内的水份。

2.4 氧化还原不平衡

研究发现[23]，大量产生的氧自由基可以直接或间接引起蛋白质的损伤，同时促进肺泡上皮细胞与肺血管内皮细胞的凋亡。正常情况下，肺组织的抗氧化酶系统通过清除氧自由基可以起到维持肺组织内环境的氧化还原平衡。当肺组织的氧自由基大量生成，超过机体的清除能力时，内环境的稳定性受到破坏，进而出现组织器官功能的障碍，最终引起ALI/ARDS的发生、发展。张中军等研究发现[24]，对不同原因引起的ALI大鼠使用氧自由基清除剂-依达拉奉，可以有效的减轻ALI的症状，且使用依达拉奉组发展为ARDS的风险明显低于未使用依达拉奉组。

2.5 遗传因素

Plataki等[25]研究发现，ALI/ARDS的发生与患者的异质性及遗传因素存在密切的相关性，TNF-a等位基因频率血管紧张肽转化酶(ACE)基因I/D多态性均与ALI/ARDS的预后存在相关性。但遗传学研究目前仍比较少，因此需要进一步对ALI/ARDS发生的单核苷酸多态性进行研究。

综上所述，ALI/ARDS的发生是由多种因素引起的，其发病机制比较复杂，炎性反应、凝血/纤溶系统失衡、细胞凋亡等均参与了ALI/ARDS的发生、发展，且其相互之间联系紧密进而可以相互影响，因此有必要对ALI/ARDS的发生机制进一步深入研究，以便为临床治疗及预防提供可参考依据。

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