GLP-1受体激动剂的心脏保护作用

朱 蕾

云南省楚雄彝族自治州人民医院内分泌科，云南楚雄 675000

2型糖尿病（T2DM）患者的动脉粥样硬化性大血管病变风险显著增加，常引起外周血管病变、中风、冠心病和心力衰竭。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种抗糖尿病的肽类激素，通过多种机制调节葡萄糖代谢，也能保护心肌的缺血-再灌注损伤，并能改善心功能，本文将对此进行综述，并探讨它用于治疗心血管疾病（CVD）的可能性。

1 GLP-1及其生理作用

GLP-1是小肠L细胞分泌的一种肠促胰激素，由30个氨基酸组成，有两种等效异型体：GLP-1(7-37)占20%，GLP-1(7-36)占80%。循环中的GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解为GLP-1（9-36），后者与 GLP-1 受体（GLP-1R）的亲和力极低，没有促胰岛素分泌的作用。因此，GLP-1的降糖作用非常短暂，半衰期大约只有 2 min[1]。

GLP-1R是一种跨膜的G-蛋白偶联受体，在胰岛、心脏、主动脉、肺、胃腺体、中枢和周围神经系统中均有表达。GLP-1与GLP-1R结合后通过激活不同的下游信号分子发挥多种生理作用，包括：刺激胰岛素的合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，刺激β细胞再生并抑制其凋亡，抑制食欲，延缓胃排空，抑制肝糖输出，并可能增强骨骼肌和脂肪组织的胰岛素敏感性[1]。

GLP-1R激动剂能模拟GLP-1的生理作用，并能对抗DPP-4的降解，是新型的抗糖尿病药物，其中艾塞那肽(exendin-4)与GLP-1具有53%的同源性，已获准用于治疗T2DM；利拉鲁肽是一种酰基化的GLP-1类似物，同源性高达97%，即将获准用于临床。T2DM患者应用艾塞那肽或利拉鲁肽治疗后，胰岛素的1相和2相分泌显著改善，餐后胰高血糖素的分泌受到抑制，餐后血糖明显降低，并能显著降低HbA1c水平和体重[2，3]。

2 GLP-1的心脏保护作用

GLP-1R在血管平滑肌、心肌、心内膜、冠脉内皮均有表达，研究发现GLP-1R激动剂对心肌的缺血-再灌注损伤具有保护作用，并能改善心脏功能。

2.1 GLP-1和心肌缺血-再灌注损伤

体外试验证实GLP-1R激动剂对心肌的缺血-再灌注损伤具有保护作用。Sonne对离体大鼠心脏进行缺血-再灌注试验发现，exendin-4能显著缩小心肌梗塞（MI）面积，exendin-4和GLP-1(9-36)均能使左室收缩功能增强[4]。体内试验也类似，Timmers对猪进行冠状动脉结扎和再灌注研究发现，在75 min缺血后3 d内给予exendin-4持续治疗，能显著缩小MI面积，并促进心肌收缩和舒张功能的恢复[5]。糖尿病时，GLP-1对缺血心脏同样具有保护作用。Noyan-Ashraf在对STZ诱导的糖尿病小鼠进行冠状动脉阻断制作MI模型之前，用利拉鲁肽进行为期7d的预处理，能提高小鼠的存活率和心输出量，显著减少MI面积，降低心脏破裂的发生率[6]。

Timmers发现，exendin-4治疗后猪的血清胰岛素水平增加，但血糖水平没有变化；Noyan-Ashraf发现，尽管血糖控制水平相当，但在心脏保护和存活率方面，利拉鲁肽明显优于二甲双胍，提示GLP-1R激动剂对缺血心脏的保护作用独立于对糖代谢的影响。

Timmers发现，exendin-4治疗后，心肌细胞中磷酸化Akt和Bcl-2的表达增加，活性caspase 3的表达降低，同时末端脱氧核糖核酸转移酶介导的生物素-dUTP标记（TUNEL）阳性的细胞更少，提示心肌细胞的凋亡减少；此外，8-羟化脱氧鸟嘌呤核苷染色减少，而过氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性增加，提示细胞核的氧化应激减轻。Noyan-Ashraf发现，利拉鲁肽能上调小鼠心脏中具有心脏保护作用基因的表达和活性，包括 Akt、GSK3β、PPARβ-δ、Nrf-2和HO-1；在体外实验中，利拉鲁肽能以GLP-1R依赖的方式增加心肌细胞中cAMP的生成，并减少caspase-3活化的程度。上述研究提示，GLP-1R激动剂发挥心脏保护作用的机制，可能是激活了促进存活的信号通路，减轻心肌细胞核内氧化应激，减少心肌细胞凋亡的结果。

2.2 GLP-1和心力衰竭

动物试验报告了GLP-1对心力衰竭治疗的有益作用。Poornima发现，以肥胖、胰岛素抵抗、高血压和扩张性心肌病为特征的自发性高血压性心力衰竭易感的大鼠，从9月龄（它们开始进展至心力衰竭和死亡时）开始给予GLP-1长期治疗，能使心脏收缩功能得到保存，改善生存率[7]。Liu用冠状动脉结扎的方法使大鼠发生MI，进而制造了慢性心力衰竭（CHF）模型，GLP-1和艾塞那肽类似物AC3174治疗11周后，CHF大鼠的左室射血分数和舒张末期压力显著增加，而左室的舒张末期和收缩末期容积，以及左房容积均明显减少，同时实验动物的存活率较对照组明显提高[8]。

临床研究也有类似的报道，Sokos在严重心力衰竭患者(心功能III-IV级)中发现，无论是否合并糖尿病，在标准的抗心衰治疗基础上，GLP-1持续输注5周均能显著增加患者的左室射血分数、心肌耗氧量、6min步行距离，并改善心衰患者的生活质量评分[9]。

推测GLP-1对CHF的治疗作用，可能与改善胰岛素抵抗、减少心肌细胞凋亡有关。Liu发现，GLP-1和艾塞那肽类似物AC3174治疗后，CHF大鼠的空腹血浆胰岛素和葡萄糖水平正常化；Poornima发现，GLP-1治疗后，大鼠心肌对葡萄糖的摄取增加，同时心肌细胞的凋亡减少。

3 结论

近期的研究发现，GLP-1R激动剂能显著改善T2DM患者的血糖控制，对心肌缺血和心力衰竭也能发挥保护作用，这将开启GLP-1R激动剂用于治疗糖尿病患者CVD的可能性。但是，在实现其治疗潜能之前，仍需要深入研究其作用机制，并就其安全性和有效性进行长期的临床观察和meta分析。

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[8]Liu Q,Anderson C,Broyde A,et al.Glucagon-like peptide-1 and the exenatide analogue AC3174 improve cardiac function,cardiac remodeling,and survival in rats with chronic heart failure[J].Cardiovasc Diabetol,2010,9∶76.

[9]Sokos GG,Nikolaidis LA,Mankad S,et al.Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure[J].J Card Fail,2006，12∶694-699.