一氯五氟苯为原料合成五氟苯酚

吴　靓，冯晓亮，金佳琪，闫红旭，吴晓秉（.衢州学院化学与材料工程学院，34000；.浙江海蓝化工集团公司，34004：浙江　衢州）



一氯五氟苯为原料合成五氟苯酚

吴靓1，冯晓亮1，金佳琪1，闫红旭1，吴晓秉2
（1.衢州学院化学与材料工程学院，324000；2.浙江海蓝化工集团公司，324004：浙江衢州）

摘要以工业废物六氯苯制备六氟苯过程中副产物一氯五氟苯为原料，与镁反应制得五氟苯基氯化镁，反应温度45～50℃，反应时间2.5 h；选用硼酸三异丙酯为硼化剂，制得五氟苯硼酸二异丙酯，反应温度-10～-15℃，反应时间3 h；五氟苯硼酸二异丙酯在酸性条件下水解制得五氟苯硼酸；五氟苯硼酸与过氧化氢反应制得五氟苯酚，反应温度65℃，反应时间5 h。制得的产品纯度99.5％（GC）以上，3步合计收率60.25％。化合物结构经GC-MS、IR、1H-NMR确证。具有原料来源方便，反应条件温和，收率和产品纯度高、成本低的特点。

关键词一氯五氟苯；五氟苯酚；Grignard反应；合成

五氟苯酚，又名2，3，4，5，6-五氟苯酚，是NS5B聚合酶抑制剂索菲布韦（Sofosbuvir）重要的医药中间体，另外还可用于高端多氟类液晶材料的制备［1-3］。2013年12月，索菲布韦获美国FDA批准，成为首只可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，2014年成为史上最快达到年销售额超百亿美元的重磅药物。因此，五氟苯酚具有很好的市场前景。

五氟苯酚可采用六氟苯或一溴五氟苯为原料合成［4-5］。六氟苯价格昂贵，而一溴五氟苯制备工艺复杂，原料成本高。笔者课题组前期开发了一种多氟苯合成的专利技术，利用工业废物六氯苯通过卤素置换法一步合成了六氟苯和一氯五氟苯［6］。而利用制备六氟苯过程中的副产一氯五氟苯，首先制得五氟苯基氯化镁格式试剂，再通过酯化、水解制得五氟苯硼酸，收率达78.5％（文献［7］以一溴五氟苯为原料，收率70％）；五氟苯硼酸采用乙腈水溶液为溶剂，通过双氧水氧化制得五氟苯酚。

1　实验部分

1.1仪器和试剂

Agilent气质（GC-MS）联用仪，Nicolet FI-IR红外光谱仪（波数4 000～400 cm-1），WRS-1A熔点仪，ADVANCE DMX400Hz核磁共振仪。

一氯五氟苯，自制，质量分数99％［7］；分子筛，3A-EPT型；其他的试剂均为市售的AR或CP级。

1.2合成方法

1.2.1五氟苯基氯化镁的制备

在装有氮气保护装置、温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝器（顶部安装CaCl2干燥管）的250 mL四颈烧瓶中，依次加入6.7 g（0.28 mol）镁屑和100 mL干燥的四氢呋喃（THF）。将事先准备好的50.63 g （0.25 mol）五氟氯苯（C6ClF5）和100 mL的THF溶液所配制的溶液量取20％加入到烧瓶中，加入一小粒碘，搅拌，加热至40℃，碘的颜色逐渐褪去，溶液温度升高，反应引发后，继续缓慢滴加，控制反应温度40～45℃，搅拌反应2.5 h，至镁屑消失，冷却到室温，静置，上层五氟苯基氯化镁（C6F5·MgCl）格式试剂呈灰色溶液，用酸滴定法测定，收率98.4％。

反应式如下：

1.2.2五氟苯硼酸的制备

氮气保护下，在500 mL三口烧瓶内，加入硼酸三异丙酯（C9H21O3B）58.78 g（0.31 mol）和125 mL的THF的混合溶液，磁力搅拌，冷却至-15℃，滴加上步制得的格式试剂溶液，温度保持在-10～-15℃，滴加时间为1 h，保温反应2 h后，升温至20℃，继续反应1 h。缓慢滴加质量分数10％的盐酸150 mL，搅拌1 h后，静置分层，油层用无水氯化镁干燥后，减压蒸馏至干，用二氯甲烷为溶剂重结晶，制得白色针状晶体40.89 g（0.193 mol），收率78.5％（以一氯五氟苯计）。

反应式如下：

1.2.3五氟苯酚的制备

在250 mL三口烧瓶内，加入上步制得的五氟苯硼酸31.8 g（0.15 mol）和80 mL乙腈和20 mL水的混合溶液，搅拌，控制温度55℃，滴加质量分数30％双氧水20.4 g（0.18 mol），保温反应5 h，用饱和的亚硫酸钠溶液洗涤溶液中过量的双氧水，蒸馏回收溶剂，再经减压蒸馏得白色的晶体21.53 g（0.117 mol），收率78％。

反应式如下：

熔点34.5～36℃，GC-MS分析质量分数99.6％。IR（KBr）/cm-1：3 644，3 558，3 270（—OH），1 520，1 010，996，950（C—F）；1H-NMR（DMSO-d6）δ：11.30 （s，1H）；GC-MS，m/z：184［M］，155（M-COH）。

2　结果与讨论

2.1五氟苯基氯化镁的制备

微量的水分会导致格式反应无法进行，THF经活化后的分子筛干燥24 h，经简单过滤后直接使用，较钠法处理，工艺简单，溶剂的损失少。除第1次采用少量的碘单质为引发剂外，其后可以采用制得的格式试剂为引发剂。

在THF为溶剂，n（C6ClF5）：n（Mg）=1：1.1，反应时间为2.5 h的相同条件下，考察反应温度对反应收率的影响，结果见表1。

由表1可知，反应温度是五氟苯基氯化镁制备的关键性因素之一，若反应温度低，格式反应无法引发，温度过高（高于55℃），容易发生偶联反应，制得

表1 反应温度对格式反应的影响Tab 1 Effect of temperature on the Grignard reaction

格式试剂溶液中有沉淀物生成，收率下降。因此，反应温度控制在45～50℃较为适宜。

2.2五氟苯硼酸的制备

在n（硼酸三烷基酯）：n（C6F5·MgCl）=1.25：1.0，在-10 ～-15℃滴加格式试剂，滴加时间为1 h，保温反应2 h后，升温至20℃，继续反应1 h等相同条件下考察了不同的硼酸三烷基酯对反应收率的影响。结果见表2。

表2 不同硼酸三烷基酯对反应的影响Tab 2 Effects of different trialkylborate on the reaction

由表2可知，采用硼酸三异丙基酯收率较高，达76.5％。

2.3五氟苯酚的制备

文献［5］采用二氯甲烷为溶剂，五氟苯苯硼酸通过双氧水氧化制得五氟苯酚，反应时间15 h，收率为55％。本研究采用乙腈水溶液进行反应，反应时间缩短为5 h，收率达78％。2，3，4，5，6-五氟苯苯硼酸在乙腈水溶液中不仅溶解性能好，而且可以提高氧化反应的温度，从而提高了反应收率，缩短了反应时间。

3　结论

利用工业废物六氯苯制备六氟苯过程中副产物一氯五氟苯通过格式试剂法合成五氟苯酚，一氯五氟苯与镁反应制得五氟苯基氯化镁，反应温度45～50℃，反应时间2.5 h；选用硼酸三异丙酯为硼化剂，制得五氟苯硼酸二异丙酯，反应温度-10～-15℃，反应时间3 h；五氟苯硼酸二异丙酯在酸性条件下水解制得五氟苯硼酸；五氟苯硼酸与过氧化氢反应制得五氟苯酚，反应温度65℃，反应时间5 h。制得的产品纯度99.5％（GC）以上，3步合计收率60.25％。化合物结构经GC-MS、IR、1H-NMR确证。具有原料来源方便，反应条件温和，收率和产品纯度高、成本低的特点。

参考文献

［1］Jacobson M，Gordon C，Kowdley V，et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options［J］. New England Journal of Medicine，2013，20：1867-1877.

［2］叶连宝，吴杰，杨杰波，等.“一锅法”制备索菲布韦中间体［J］.化学试剂，2015，37（2）：181-182.

［3］黄佩，胡兰萍，沈冬.噁二唑弯曲形液晶分子的合成［J］.液晶与显示，2010，25（5）：626-634.

［4］Feldman D，Segal -Lew D，Rabinovitz M. Nucleophilic aromatic substitution by hydroxide ion under phase-transfer catalysisconditions：fluorinedisplacementinpolyfluorobenzene derivatives［J］J. Org. Chem. .1991，56（26）：7350-7354.

［5］何人宝，钟建新，王莺妹，等.一种生产五氟苯酚的方法：中国，1847210［P］. 2006-10-18.

［6］姜吴晓秉，吴永明，陈鸿福，等.一种六氟苯和一氯五氟苯的制备方法：中国，103360202A［P］. 2013-10-23.

［7］邵鸿鸣，金逸中，何人宝.五氟苯硼酸的合成研究［J］.浙江化工，2013，44（1）：6-7.

中图分类号TQ243.3

文献标识码ADOI 10.3969/j.issn.1006-6829.2016.01.002

收稿日期：2015-11-23