17α-羟基黄体酮生产4-雄烯-3,17-二酮回收新工艺

金 灿 郭之城 陈仁尔

（浙江工业大学药学院，绿色制药技术与装备教育部重点实验室，杭州 310014）

17α-羟基黄体酮是合成醋酸可的松、泼尼松龙、地塞米松等众多甾体药物的一个关键中间体，市场需求量大[1]。其生产路线已有文献报道[2]。国内生产企业也早已实现大规模工业化生产，其生产路线如下所示（Et3N为三乙胺，TsOH为对甲苯磺酸）：

该路线以4-雄烯-3,17-二酮（4-AD）（1）为原料，经17-酮氰基化、乙二醇保护3-酮、乙烯基正丁醚保护17α-羟基、甲基氯化镁加成、酸水解等反应合成17α-羟基黄体酮（6）。

上述路线制备中间体（3）的过程中，反应液经后处理后，母液中仍含有较多的4-AD衍生物，如3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-17β-氰基-5-烯雄甾、17α-羟基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮、3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-17β-氰基-4-烯雄甾等，它们均可通过脱氰基、缩酮水解反应转化成4-AD[3-4]。因此，开发17α-羟基黄体酮生产过程4-AD的回收工艺不仅具有可观的经济效益，同时可减少三废产生量，实现资源综合利用。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B熔点测定仪测定（温度计未较正）；Agilent 1260高效液相色谱仪（HPLC）；Varian NMR-400 MHz型核磁共振仪，CDCl3为溶剂，四甲基硅烷（TMS）作内标；DZF-6050真空干燥箱。

反应液及母液均由企业提供，其他物料均为国产市售工业级产品，未经处理直接使用。

1.2 试验方法

1.2.1 母液中的收集及4-AD衍生物含量的测定

量取600 mL缩酮（3）反应母液于1 L烧杯中，用少量的三乙胺（Et3N）调节pH至7，将前言所述反应液滴入水中，不断搅拌析出固体，抽滤，滤饼用50 mL水洗涤2～3次，烘干得32.0 g黄褐色固体。用HPLC外标法标定固体内主要4-AD衍生物（3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-17β-氰基-5-烯雄甾、17α-羟基-17β-氰基雄甾-4-烯-3-酮、3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-17β-氰基-4-烯雄甾）的含量。

1.2.2 4-AD合成

将上述32.0 g黄褐色固体、3.2 g氢氧化钠、100 mL甲醇与水（体积比3:1）混合液，加入到带有温度计的250mL三口瓶中，搅拌均匀，45℃下保温反应4 h，TLC检测反应完全；用盐酸调节反应液pH为1～2，45℃下保温反应1 h，TLC检测反应完全。其反应式如下 （以3,3-亚乙二氧基-17α-羟基-17β-氰基-5-烯雄甾（3）转化为4-AD（1）为例）：

反应完全后，用NaOH溶液调节pH至7，将反应液滴入水中，不断搅拌析出固体，抽滤，滤饼用50 mL水洗涤滤饼2～3次，粗品经乙酸乙酯重结晶后得21.8 g 4-AD，摩尔收率为85.3%，外标99%以上，最大杂质质量分数小于0.5%，熔点171～173℃。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ=5.74（s，1H）；2.08～2.16（t，J=8.8 Hz，2H）；2.39～2.53（m，2H）；2.12～2.23（m，2H）；1.70～1.61（m，2H）；1.68～1.76（m，2H）；1.48～1.43（m，1H）；1.31～1.35（m，1H）；1.58～1.63（m，1H）；1.28～1.20（m，4H）；1.23（s，3H）；1.85～1.91（m， 2H）；0.97（s，3H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ= 216.53，197.36，168.54，122.85，52.02，48.68，45.42，37.64，35.74，34.94，33.88，31.23，30.86，28.91，28.10，20.80，18.31，15.93，11.66。

2 结果与讨论

2.1 氢氧化钠的用量对收率和纯度的影响

氢氧化钠的用量是影响4-AD收率和纯度的一个关键性的因素[5]，因此考察了氢氧化钠的用量对反应的收率和纯度的影响，实验结果如表1所示。

表1 氢氧化钠的用量对4-AD收率与纯度的影响Tab1 The effectof the dosage of sodium hydroxide on yield and purity of 4-AD

表1表明，氢氧化钠的适宜用量为3.2 g，为底物质量的0.1倍；用量过少，反应不完全；用量过多，TLC显示副产物较多，4-AD回收率降低。

2.2 溶剂对收率和纯度的影响

溶剂是影响反应的重要因素[6]。考察了甲醇与水及其混合比对反应体系的影响，结果如表2所示。

表2 溶剂对4-AD收率与纯度的影响Tab2 The effect of solvents on yield and purity of 4-AD

由表2可知，甲醇或水为溶剂，反应收率偏低。实验表明以甲醇为溶剂，副产物较多，而在水中由于物料溶解性差，导致反应不完全；当在甲醇中加入一定比例的水，副反应减少，其中以CH3OH与H2O体积比3:1为溶剂时反应效果为佳。

2.3 温度对收率和纯度的影响

反应体系的温度同样影响反应效果，其结果如表3所示。

由表3可知，反应温度控制在45℃比较适宜；若降低反应温度，底物不能溶解完全，使得底物在非均相体系下反应不完全；若升高温度，TLC显示副产物较多。

表3 温度对4-AD收率与纯度的影响Tab3 The effectof temperature on yield and purity of 4-AD

3 结论

设计了将17α-羟基黄体酮生产过程母液中的4-AD衍生物转化成4-AD的回收工艺，数据表明，以甲醇和水（体积比为3:1）作为混合溶剂，加入NaOH的质量为底物质量的0.1倍，反应温度控制在45℃，4-AD回收收率可达85%，纯度达99%，可重新用于合成17α-羟基黄体酮。

该工艺步骤短、操作简便、成本低，不仅能创造出可观的经济效益，而且也使得资源得以重新利用，提高了资源的利用率，具有很好的产业化前景。

[1]《全国原料药生产工艺汇编》编写组.全国原料药生产工艺汇编[M].上海:中国医药工业出版社,1980:600-601.

[2]潘高峰,贺一君,系祖斌.17α-羟基黄体酮的合成[J].广东化工,2013,40（10）:43-44.

[3]周斌,杨光宗,朱宝泉,等.新编药物合成手册[M].北京:化学工业出版社,2002:956-957.

[4]Gase J C.A new approach to corticoid total synthesis[J].Tetrahedron Let,1971,20:2005-2008.

[5]李端麟,李光平,陈海林,等.11,17位双取代Δ4,9-雌甾二烯化物的合成方法:中国,86102502[P].1988-06-22.

[6]Corcoran R C.Stereochemical dependence of the rate of cyanohydrin reversion[J].Tetrahedron Lett,1991,32（45）: 6513-6516.