三氟乙酸乙酯和甲酯在有机合成中的应用进展

叶冬菊 郑土才* 叶山海 王小青

（1.衢州学院化学与材料工程学院，324000；2.浙江海昇化学有限公司，324004：浙江 衢州）

三氟乙酸乙酯和三氟乙酸甲酯是重要的含三氟甲基试剂和砌块，在有机氟化合物的合成中具有重要应用，可以与含α氢的酯、酮、腈等缩合，并进一步合成含三氟甲基的复杂有机物特别是杂环化合物，还可以作为氨基等的保护试剂[1-3]。然而有关三氟乙酸乙酯和甲酯的综述很少见诸文献，故笔者对三氟乙酸乙酯和甲酯的制备和应用等进行叙述，以期加强它们的合成与应用研究。

1 三氟乙酸乙酯和甲酯的制备

一般采用三氟乙酸与乙醇或甲醇直接酯化的方法制备三氟乙酸乙酯和甲酯。张建立等以三氟乙酸与无水乙醇按摩尔比1:1.5在对甲苯磺酸催化下反应制得三氟乙酸乙酯，收率75.9%[4]。吕苗苗等报道三氟乙酸和无水乙醇在D072强酸性阳离子交换树脂配合脱水树脂催化下得到三氟乙酸乙酯，收率93.7%[5]。吴健龙等报道三氟乙酸与乙醇在浓硫酸作用下制得三氟乙酸乙酯，收率92%[6-7]。

2 作为有机合成保护试剂的应用

三氟乙酰基是氨基的一种有效保护基团[3]。如Bashir-Uddin Sufraz等报道三氟乙酰基能有效保护6-肼基烟酰基团（HYNIC），并在亲电试剂如氯甲酸苄酯等存在下及广泛的pH范围内稳定[8]。Bellamy等报道在含硝胺和硝酸酯的含能化合物合成中，三氟乙酰基可以作为氮和氧的保护基，经受硝化和硝解的反应条件，脱保护可在温和的溶剂化条件下进行[9]。

Semenov等在研究间氨基苯乙酮与三氟乙酸甲酯在氢钠作用下缩合时，发现同时也发生氨基的三氟乙酰化，得到间三氟乙酰胺基苯甲酰三氟丙酮[10]

收率78%。还报道了间氨基苯乙酮与三氟乙酸甲酯在乙醚中直接反应得到间三氟乙酰胺基苯乙酮，收率87%。

吴云登等以4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-硝基喹唑啉为原料，在氮气保护下与三氟乙酸乙酯反应得到N-三氟乙酰化的中间体[11]：

收率97.1%，再经数步反应制得新型抗癌药卡奈替尼。

吴健龙等在降血压药赖诺普利合成中，以三氟乙酸乙酯与L-赖氨酸直接反应，选择性保护了ω-氨基，收率91.8%[6-7]。

程绎南等以对氯苄胺为原料，与三氟乙酸甲酯反应得N-三氟乙酰对氯苄胺，收率100%，最后经数步反应转化为杀虫杀螨剂溴虫腈[12]：

3 制备三氟乙酰乙酸乙酯及其应用

三氟乙酸乙酯与乙酸乙酯经Claisen缩合所得的三氟乙酰乙酸乙酯，是非常有用的含三氟甲基砌块[13]。张国华等报道乙酸乙酯与三氟乙酸乙酯在乙醇钠作用下经Claisen缩合制得三氟乙酰乙酸乙酯，收率75.9%[14]。

Michaut等以三氟乙酰乙酸乙酯为砌块，制备了混旋3-氨基-4,4,4-三氟丁酸乙酯，并以酒石酸拆分制得了光学纯的3-氨基-4,4,4-三氟丁酸乙酯[13]：

进一步合成了一系列消旋/手性含三氟甲基和氨基的合成子3-氨基-4,4,4-三氟丁酸：

3-氨基-4,4,4-三氟-1-丁醇：

3-苄胺基-4,4,4-三氟丁酸乙酯和N-苄基-β-三氟甲基-β-内酰胺：

还分别以消旋体3-氨基-4,4,4-三氟丁酸乙酯和消旋体3-苄胺基-4,4,4-三氟丁酸为原料，与苄氧羰基保护的甘氨酸或甘氨酸甲酯缩合得到肽类化合物：

刘长令等报道三氟乙酰乙酸乙酯先转化为4,4,4-三氟-3-氨基丁烯酸乙酯，再与氯碳酰硫氯等反应得到除草剂安全剂解草胺中间体2-羟基-4-三氟甲基-5-噻唑甲酸乙酯[15]：

张喆报道吲哚与三氟乙酰乙酸乙酯反应得3-羟基-4,4,4-三氟-3-(3-吲哚基)丁酸乙酯，经五氧化二磷脱水得到植物生长调节剂4,4,4-三氟-3-(3-吲哚基)丁烯酸乙酯[16]：

马梦林报道三氟乙酰乙酸乙酯与氰乙酰胺在氢氧化钾/甲醇中缩合得4-三氟甲基-2,6-二羟基烟腈，收率55%，再经三氯氧磷氯化得到中间体[17]：

中间体经氰基水解、钯/炭催化脱氯，或先经催化脱氯再水解得到农药中间体4-三氟甲基烟酸。

李杰等也以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料，在甲醇/NaOH中环合得到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶，氯化得到

收率分别为65%和74%；再经脱氯、氰基还原制得医药中间体4-三氟甲基-3-氨甲基吡啶，收率分别为70%和60%[18]：

魏兴辉等以三氟乙酰乙酸乙酯和异戊醛等为原料，经闭环、氨解、脱水、脱氟化氢得到除草剂氟硫草啶中间体2-二氟甲基-6-三氟甲基-4-异丁基吡啶-3,5-二甲酸乙酯[19]：

张鲁中将三氟乙酰乙酸乙酯与邻三氟甲基苯胺在多聚磷酸中环合，制得2,8-二(三氟甲基)-4-羟基喹啉，收率52.5%。再经三溴氧磷溴化、丁基锂和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的甲酰化等多步反应制得抗疟药甲氟喹[20]：

Chizhov等以水杨醛与三氟乙酰乙酸乙酯在哌啶醋酸盐催化下得到2-羟基-2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸乙酯，再经对甲苯磺酸催化的开环和重新关环得到3-三氟乙酰基香豆素[21]：

Nie等报道手性质子酸催化三氟乙酰乙酸乙酯与吲哚的不对称芳基化生成化合物

多数实例收率中等以上，对映选择性较高（ee=55%～78%）[22]。

Li等报道芳醛、3-甲基吡唑-5-酮和三氟乙酰乙酸乙酯在哌啶/甲醇中进行1锅3组分反应得到6-三氟甲基-2,4,5,6-四氢吡唑并[3,4-b]吡喃[23]：

Li等报道三氟乙酰乙酸乙酯与亚苄基丙二腈在三乙胺催化和乙醇中缩合得到2-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡喃衍生物和2-三氟甲基哌啶衍生物，2者的比例与底物结构和溶剂等因素有关。哌啶衍生物在乙醇和催化量三乙胺中回流得到2-三氟甲基-1,4,5,6-四氢吡啶衍生物[24]：

王娜报道盐酸胍、三氟乙酰乙酸乙酯、金属钠、正丁醇缩合得2-氨基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶，收率83%。并经三氯氧磷氯化后分别与甲醇钠、甲胺和二甲胺反应得相应产物[25]。

刘若霖等以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，与异丙氧基脒甲磺酸盐在甲醇钠/甲醇中反应得2-异丙氧基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶，收率56.8%，并进一步合成了杀螨剂嘧螨酯[26]：

朱有全等以单取代苄基脲和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，以对甲苯磺酸为催化剂在甲苯中环合得3-取代苄基-6-三氟甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，12例收率30%～41%，并进一步合成1-甲基衍生物[27]：

于琛报道取代酚与三氟乙酰乙酸乙酯在四氯化锡催化下，经Pechmann缩合制得4-三氟甲基香豆素，6例收率32%～78%[28]；施志坚等报道三氟乙酰乙酸乙酯与均苯三酚或间二甲胺基苯酚，在无水ZnCl2存在下合成4-三氟甲基香豆素[29]。

陈晓冰等以间苯二酚和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经环合制得7-羟基-4-三氟甲基香豆素荧光基团，进一步合成得含氟香豆素荧光探针[30]；姜学松等也报道了7-羟基-4-三氟甲基香豆素的合成，反应在硫酸、二氧六环中进行，收率86%，还制备了糖胺改性的水溶性衍生物[31]。

张淑珍报道间二乙胺基苯酚与三氟乙酰乙酸乙酯在无水氯化锌、无水乙醇中反应制得到激光染料7-二乙胺基-4-三氟甲基香豆素（即香豆素-35）[32]：

张淑珍报道7-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉与三氟乙酰乙酸乙酯在类似条件下反应制得另一种激光染料4-三氟甲基哌啶并[3,2-g]香豆素（即香豆素-340）[33]：

孙志浩利用高对映选择性羰基还原酶产生菌葡萄汁酵母Saccharomyces uvarum在优化条件下发酵产酶，湿菌体在单一水相体系中，添加葡萄糖和大孔树脂，还原三氟乙酰乙酸乙酯制得(R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酸乙酯。当底物的质量浓度为30 g/L，转化6 h，得到R型产物的质量浓度为26.2 g/L，ee为88.9%，摩尔转化率87.3%[34]。孙志浩等还在离子液体、水2相体系中，以葡萄汁酵母ATCC 26602催化三氟乙酰乙酸乙酯的不对称还原[35]。

李冬梅在含氟杂环化合物合成的综述中，列举了多个三氟乙酰乙酸乙酯作为含氟砌块合成杂环化合物的实例[36]。

4 与酮的Claisen缩合及应用

阎鑫等研究了三氟乙酸乙酯、丙酮在乙醇钠/乙醇作用下，经Claisen缩合制备三氟乙酰丙酮的反应，最佳条件下收率为33%[37]。

何海兵等以三氟乙酰丙酮与3-氯-2-吡啶肼在醋酸中环合，制得氯虫苯甲酰胺中间体1-(3-氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-5-甲基吡唑，收率67.4%[38]。

姚德勇等以异丙醇为溶剂，三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮在甲醇钠存在下缩合得1-(4-甲苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（收率为87%，R=2-Me、3-Me、4-Me）再直接与对氨磺酰苯肼盐酸盐脱水环合得新型抗炎药塞来昔布[39]：

吕苗苗等报道类似的反应，以钠/甲醇为碱[5]。

黄萍等以甲基取代的苯乙酮为原料，与三氟乙酸乙酯在甲醇钠作用下缩合得到中间体1-(4-甲苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮，不经分离直接与对氨磺酰苯肼盐酸盐环合制得新型抗炎药塞来昔布及其有关物质[40]。

范玲等分别以6-甲氧基-2-萘乙酮和对苄氧基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠作用下缩合得到相应的β-二酮化合物，缩合收率分别为72.3%和78.4%[41]。

于春暖等以邻三联苯为原料，经傅克酰化、与三氟乙酸乙酯的缩合和氯磺化反应制得双功能螯合剂4,4′-二(1′,1′,1′-三氟-2″,4″-丁二酮-6″-酰基)氯磺化邻三联苯，其中缩合反应在甲醇钠/乙醚中进行收率70%[42]：

时建伟等以三种乙酰吡啶和三氟乙酸乙酯为原料，在甲醇钠/无水乙醚中经Claisen缩合得到相应的吡啶甲酰三氟丙酮，收率70%～78%[43-44]：

邓崇海等以9-乙基-3,6-二乙酰基咔唑为原料，经与三氟乙酸乙酯/无水甲醇/叔丁醇钾反应得3,6-二(4,4,4-三氟-1,3-丁二酮基)-9-乙基咔唑咪收率88.6%[45]：

李伟杰等以9-丁基-3,6-二乙酰基咔唑为原料，经与三氟乙酸乙酯/乙醇/叔丁醇钾反应得9-丁基-3,6-二(4′,4′,4′-三氟-1′,3′-丁二酮基)咔唑，收率87.1%[46]：

5 在其他有机合成反应中的应用

三氟乙酸乙酯和甲酯还可用于其他的有机合成反应中。如Langlois等报道在亚铜和氟化铯或氯化铯存在下，三氟乙酸甲酯可作为芳香族或杂环芳香族碘代烃和溴代烃的三氟甲基化试剂[47]：

反应可在DMF中180℃下进行，在环丁砜中更好，温度可降低至140℃。

Shi等报道1-甲基咪唑与三氟乙酸乙酯在压力下无溶剂反应，生成3-乙基-1-甲基咪唑鎓三氟乙酸盐，其中三氟乙酸乙酯为乙基化试剂，产品可用于染料敏化太阳能电池[48]。

Maekawa等报道二芳酮在三氟乙酸乙酯和三甲基氯硅烷（TMSCl）共存时，镁诱导的还原，甲基吡咯烷酮（NMP）为溶剂，生成二芳酮的三氟乙酰化产物。经四正丁基氟化铵的脱氟转化生成α-羟基二芳甲基三氟甲基酮[49]：

6 结束语

三氟乙酸乙酯和甲酯是一种重要的含氟脂肪族化合物，应用广泛，不仅可以作为有效的保护试剂，还是许多医药、农药等产品的合成原料或中间体，具有重要的工业价值[1]。但目前国内合成三氟乙酸乙酯和甲酯的收率仍然偏低、成本偏高，影响了它的使用。对其衍生产品的合成和应用研究也有待加强，使其在有机合成特别是杂环化合物的合成中发挥更大的作用。

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