贵金属催化的手性胺合成研究进展

王泉明，周春松,2*

（1.浙江工业大学化学工程学院西南研究院，贵州 福泉550599；2.宜兴国际环保城科技发展有限公司，江苏 宜兴214200）

手性胺是一类重要的有机化合物，可用于合成多种生物活性分子的拆分试剂，手性助剂和中间体。手性胺的制备一般分为生物酶催化和化学合成2种方法。传统的化学合成主要是通过手性拆分或用手性助剂合成，然而这2种方法都需要大量的手性原料因而成本高昂。具有手性配体的手性过渡金属配合物对烯胺和亚胺的催化对映选择性加氢是制备手性胺及其衍生物的最有效和方便的方法之一[1]。手性伯胺可通过N-乙酰基烯胺、N-甲苯磺酰基/次膦基酰亚胺和N－H亚胺的对映选择性加氢获得；手性仲胺可通过N-乙酰基烯胺或N-烷基/芳基亚胺的对映选择性氢化制备；手性叔胺可通过N,N-二烷基/芳胺的对映选择性氢化制备。这些氢化反应为广泛的手性胺合成提供了直接且原子经济的途径。

过去几十年中，利用不对称氢化反应制备手性胺已取得重大进展，但是烯胺和亚胺的高度对映选择性催化氢化仍然是一项艰巨的任务。其原因为：1)富电子的烯胺和亚胺是对映选择性氢化较差的底物，周转数和周转频率通常不高；2)富电子的烯胺，尤其是N,N-二烷基/芳胺和亚胺对水分敏感；3)不对称氢化得到的手性胺与过渡金属有较强的配位能力从而导致催化剂中毒[2]；4)烯胺-亚胺的互变异构影响底物与催化剂配位，降低对映选择性；5)β-取代的N-乙酰基烯胺和亚胺，通常以Z/E-异构体的混合物形式分离，使得催化剂难以以选择性的方式转化所有立体异构体[3]。

本综述旨在概述用于合成手性胺的贵金属催化烯胺和亚胺对映选择性氢化反应的研究进展。

1 贵金属催化烯胺的不对称氢化

1.1 铑催化烯胺的不对称氢化

1972 年，KAGAN 和DANG 首 次 报道 了 金属铑配合物催化N-乙酰基保护烯胺的不对称氢化反应，该反应使用手性双膦配体2,3-O-异丙叉-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦)丁烷（DIOP）作为手性源，产物的对映体过量（ee）不超过78%，产率70%～80%[4]。但这项研究开辟了新方法用于保护手性胺（Rh、PPh2、Ac 和EtOH 分别为铑、二苯基膦基、乙酰基和乙醇）。反应式为：

NOYORI 等在N-酰基-1-亚烷基四氢异喹啉的氢化反应中引入了带有配体2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘（BINAP）的手性钌催化剂后，N-酰基烯胺加氢的对映选择性水平显着提高ee至99.5%，产率100%[5]：

丁奎岭等开发了1 种策略，使用铑(I)/单齿亚磷酰胺催化剂对氨基保护的α-和β-氨基磷酸酯进行不对称氢化反应，ee 为81%～99%。COD、Bn、iPr 分别为1,5-环辛二烯、苄基、异丙基，NHPG 指－NH2（氨基）上的1 个氢被保护基团PG，如乙酰基（Ac）和苯甲酰基（Bz）等取代。其中(S,S)-L1：R3=R1=Bn，R2=H；(S,S)-L2：R3=Bn，R1=iPr，R2=H）[6]：

张绪穆等通过使用Rh-TangPhos催化剂，实现β-酰氨基-β-硝基烯烃的高效，高对映选择性不对称加氢反应，以高收率和良好的对映选择性获得了一系列β-酰氨基-β-硝基烷烃产物，ee为93%，收率＞99%[7]。反应式为（TFE 为三氟代乙醇，R 为芳基、烷基）：

张绪穆等又开发了使用Rh-DuanPhos（Duan-Phos 为5,5'-双(二苯基磷)-四氟-二-1,3-苯二氧杂环）配合物催化环状二烯酰胺的高度区域选择性和对映选择性不对称氢化反应，ee为99%，转化率＞99%[8]。该反应为制备具有高对映选择性的手性环状烯丙基胺提供了简便易行的方法。反应式为（TFE为三氟代乙醇）：1.2 钌催化烯胺的不对称氢化

2002 年，张绪穆等首次报道了使用钌和BINOL 衍生的亚磷酸酯配体作为催化剂，成功实现β-芳基-β-酰胺基-丙烯酸酯的高度对映选择性氢化，ee 高达99%（Ar、p-Cymene 分别为芳基、对伞花烃）[9]：

且该类催化剂对β-芳基取代的β-酮酯的高度对映选择性加氢同样有效，从而为制备β-芳基取代的β-氨基酸和β-羟基酸提供了有效方法。

ALBERT 等发现通过使用Ru((R)-Xyl-P-Phos)(C6H6)Cl2（Xyl-P-Phos 为2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-二(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-联吡啶）催化剂，可以实现E 型β-烷基-β-酰胺基-丙烯酸酯的高度对映选择性氢化，ee 最高可达99.7%，转化率＞99.9%。而使用[Rh((R)-Xyl-P-Phos)(cod)]BF4催化剂，能实现Z 型β-烷基-β-酰胺基-丙烯酸酯中等至良好的对映选择性氢化[10]。反应式为（Ar=3,5-(CH3)2C6H3）：

1.3 铱催化烯胺的不对称氢化

周其林等报道使用不同配体和铱结合的催化剂，催化环状烯胺不对称氢化反应，ee最高为95%，收率＞99.9%（R1=Ar、nBu，R2=Me、Et、iPr，R=tBu、NMe2、OPh、Ph，其中nBu为正丁基，tBu为叔丁基，NMe2为N,N'-二甲基氨基，OPh为苯氧基，Ph为苯基）[11]：

该反应用于合成异喹啉类生物碱脆皮A，可获得高达97%的收率，90%的ee。

侯国华等报道了第1个高效的铱催化β-酰氨基-β-硝基烯烃的对映选择性氢化。该反应通过Ir-(R,R)-f-spiroPhos配合物催化获得高收率的手性β-酰氨基-β-硝基烷烃，ee 高达99.9%，转化率＞99.9%（R为芳基、烷基）[12]：

1.4 钯催化烯胺的不对称氢化

彭以元等成功开发了对映选择性钯催化的β-氟代烷基-β-氨基丙烯酸衍生物的加氢反应，并以良好的收率和优异的对映选择性获得相应的手性β-氟代烷基-β-氨基酸衍生物，ee 为72%～96%，收率97%[13]。反应式为（BPE 为1,2-双(磷杂环戊基)乙烷，HFIP 为六氟异丙醇；Rf=CF3、CF2H，R=酯、酰胺）：

该反应可进一步通过简单还原相应的氢化产物用于合成手性γ-氟代烷基-γ-氨基醇。

2 贵金属催化亚胺的不对称氢化

2.1 钌催化烯胺的不对称氢化

刘国华等开发了通过钌催化的不对称氢化反应将强吸电子的α-三氟甲基亚胺转化为α-三氟甲基胺。该方法以甲酸钠为氢源，水-二甲基甲酰胺为助溶剂（PMP、DMF 分别为对甲氧基苯基、N,N'-二甲基甲酰胺）[14]：

这种对映选择性转化的好处是可以在温和的反应条件下，实现高收率和优异的对映选择性（ee为93%～99%）合成一系列手性α-三氟甲胺。

范青华等开发出手性阳离子钌二胺配合物用于催化菲啶的首次不对称氢化反应，其ee 高达92%，转化率＞99%[15]。

该反应所获得的5,6-二氢菲啶可用作不对称氢化的手性氢化物供体(图13)。

2.2 铱催化烯胺的不对称氢化

JOHANNES 等使用新的单齿配体L 和铱在2.5 MPa的H2条件下催化亚胺。当L、Ir的摩尔比为2时，获得高达76%的对映选择性，添加吡啶可使ee升至83%（SPO为二级膦氧化物）[16]：

PAUL 等发现P,N-二茂铁基铱配合物存在时，在温和条件下进行铱催化的各种N-(3,5 二甲基-4-甲氧基)苯基亚胺的对映选择性氢化，能够以高收率和高对映选择性生成(R)-N-(3,5-二甲基-4-甲氧基)苯胺（ee 为98%，转化率＞96%，BARF 为四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根负离子）[17]：

周永贵等发现使用铱作为金属催化剂，可以使苯并二氮杂酮和苯并二氮杂七元环状亚胺实现高度对映选择性氢化反应，ee高达96%，收率99%（X=CH2或C＝O）[18]：

该方法提供了直接合成存在于许多重要天然产物和临床药物中的一系列手性环状胺的途径。

周永贵等又相继报道了使用铱作为金属催化剂，实现吡咯并[1,2-a]吡嗪鎓盐具有高度对映选择性的氢化反应，可直接获得手性1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，ee最高可达95%，收率97%（THF为四氢呋喃，Ar=C6H5、3,5-Me2-C6H3）[19]：

胡向平等报道了铱催化的非官能团化2,3-二取代喹啉的高度对映选择性的氢化反应[20]：

氢化的成功归因于结构上具有微调的(Sa)-3,3'-二甲基H8萘基和(Rc)-1-苯基乙胺主链的手性膦-亚磷酰胺配体的使用。该氢化反应显示出广泛的官能团耐受性，可获得高达96%的ee 的多种旋光性的2,3-二取代的四氢喹啉，并具有完美的顺式非对映选择性，收率99%。

2.3 钯催化烯胺的不对称氢化

周永贵等使用Pd(OCOCF3)2/(R)-Cl-MeO-BIPHEP（MeO、BIPHEP 分别为甲氧基、2,2'-双(二苯基磷)联苯）作为催化剂，开发了1 种简单的氟化亚胺的对映体选择性氢化反应，ee 可达到94%，收率99%[21]：

PG：Ph，4-MeC6H4，PMP；R：芳基，烷基；Rf：CF2H，CF3，C2F5，C3F7，C6F13，CF2Et。该方法提供了制备手性氟化胺的有效途径。

周永贵等还实现了一系列链状和环状α-亚氨基磷酸酯的高度对映选择性钯催化氢化反应，可有效获得ee高达99%的旋光性α-氨基磷酸酯，收率＞90%[22]：

X=O，或无。

张万斌等在0.1 MPa 的氢气压力和室温条件下，首次实现了有效的Pd(OAc)2催化的α-亚氨基酸酯的不对称氢化，ee为99%，收率99%（QuinoxP*为2,3-双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉）[23]：

该反应的优势在于使用了更为便宜和毒性低的Pd(OAc)2代替以往的Pd(TFA)2作为均相不对称氢化的选择性催化剂。同年，张万斌等报道了通过使用二膦配体钯配合物作为催化剂进行硅烷基亚氨的不对称氢化，获得有价值的手性α-氨基硅烷，具有定量转化和出色的对映选择性，ee 高达99%，收率95%（Sulfonyl 和Silyl 分别为磺酰基和硅烷基）[24]：

3 结语和展望

在过去的几十年中，已经开发了许多贵金属手性催化剂用于烯胺和亚胺不对称氢化反应的贵金属催化剂，为合成各种带有或不带保护基的手性胺提供了高效方法。对于N-乙酰基烯胺的氢化，带有二膦配体的手性铑配合物是有效的手性催化剂。在N-烷基/芳基亚胺的氢化中，手性铱催化剂表现出色。此外，手性钯配合物主导了活化亚胺加氢的高效催化。未官能化的烯胺和N－H亚胺的高度不对称氢化反应是选择性氢化领域研究的热点。铱催化剂对N,N-二烷基、芳胺和（或）N－H亚胺的氢化非常有效，可用于制备相应的手性叔胺和（或）未保护的具有优异对映选择性的伯胺。

尽管贵金属手性催化剂应用于烯胺和亚胺的不对称催化氢化方面已取得了令人瞩目的进展，但该研究领域仍具有挑战性。现有的催化氢化体系仍然依赖钌、铑、铱和钯等贵金属，廉价金属催化的不对称氢化亟待研究；高效的手性配体结构复杂，简单易于合成的有效配体亟待被设计开发；硫原子对催化剂的毒化作用使得含硫底物难以实现不对称氢化；四取代烯胺由于底物空间位阻较大，氢化反应活性较低；未官能化的烯胺和N－H亚胺的高度不对称氢化反应难度较大，但更具工业价值。这些问题和挑战也是指导烯胺和亚胺不对称催化氢化反应发展的重要方向，期待在不久的将来，有更多新型高效的手性催化剂用于这种转化。