新型头孢菌素类抗生素合成路线及合成材料

沈 星，肖东北

（普洛药业股份有限公司，浙江东阳 322118）

当前，随着时代的发展与技术的更迭，头孢菌素类抗生素也在更新换代，经过几代人的反复实践与研究，通过多形式、多途径的合成与改造，合成了更新型的头孢菌素类抗生素。目前，头孢菌素类抗生素主要有五代，每一代的头孢菌素类抗生素都有其独特性以及药用价值。第一代的头孢菌素类抗生素主要包括头孢喹啉、头孢氨苄7、头孢拉定、头孢唑林、头孢噻吩等；第二代的头孢菌素类抗生素主要有头孢克洛、头孢替安、头孢呋辛、头孢孟多等；第三代的头孢菌素类抗生素主要包括头孢地嗪、头孢泊肟、头孢克肟、头孢替坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢匹胺、头孢哌酮、头孢噻肟等；第四代的头孢菌素类抗生素主要有头孢吡肟以及头孢匹罗等；第五代头孢菌素类抗生素主要有头孢洛林酯和头孢吡普等。经过几代人的不断探索和研究，新型头孢菌类抗生素的肾毒性逐渐降低，副作用变小。本文主要对头孢匹胺以及头孢吡普的合成路线及材料展开具体的阐述与探究。

1 新型头孢菌素类抗生素合成的背景及重要性分析

1.1 新型头孢菌素类抗生素合成的背景分析

头孢匹胺与头孢吡普是新型头孢菌类抗生素药物的代表。自20世纪60年代头孢噻吩被合成以来，市面上已经有多达几十种的头孢菌素类药物被合成，并应用在医学临床中。头孢菌素类抗生素在医学临床上具有较为显著的疗效，其致敏概率较低，且具有很强的耐碱、耐酸和抗菌活性，较小的毒副作用，是一种广谱抗菌类药物。随着时代的发展与医疗水平的提升，头孢菌素类抗生素药物的更迭速度也逐渐加快，越来越多的新型抗生素被合成出来，其逐渐成为世界首屈一指的抗菌素类药物[1]。

头孢匹胺是第三代头孢菌素类药物的典型代表，其是被日本住友制药株式会社开发合成的，并于20世纪80年代问世。头孢匹胺主要治疗敏感菌所致的感染性疾病，效果非常明显。同时和其他头孢菌素类抗生素药物相比，其在药代动力学、抗菌活性等方面都具有很强的独特性。与此同时，头孢匹胺对厌氧菌、需氧菌、革兰阴性菌与阳性菌都有很强的抗菌作用。

头孢吡普是第五代头孢菌素类抗生素的代表。在医学临床上常见的致病菌之一就是MRSA，针对该致病菌，市面上很多种类的头孢菌素类抗生素都不奏效，而在2008年6月，头孢吡普被合成出来，并成为全球第一个能够对抗MRSA致病菌的头孢菌素类抗生素药物。头孢吡普也叫头孢托罗，其也是医疗临床领域应用较为广泛的一种头孢菌素类抗生素，其抵抗致病菌的类型主要有MRSA、VRSA和VISA等，同时对于厌氧菌、革兰阴性与阳性菌都有很强的抗菌活性，该类药物具有非常广阔的应用前景。

1.2 新型头孢菌素类抗生素合成的重要性分析

目前，从世界范围来看，滥用抗生素能够导致细菌产生耐药性，该问题在世界各国普遍存在，也是难解之题。面对此类难题，世界各国的药物化学专家不断设计、研究和合成更为新型的抗生素。在研究新型头孢菌素类抗生素时，主要针对口服头孢菌素类药物，其活性更高，通过对药学性质的改变就可以更好实现治疗目标；同时也要积极探索与合成一些能够促进铜绿假单细胞菌、革兰阳性菌、厌氧菌等敏感性得到更好提升头孢菌素类抗生素。通过新型头孢菌素类抗生素的有效合成，优化其合成路线与合成材料，能够极大提升新型头孢菌素类抗生素药物的合成效率，不断合成出更多新型头孢菌素类抗生素来对抗更多的致病菌，更有利于医疗卫生事业的发展，为众多患者得到更好、更有效地治疗提供支撑与保障，逐步缓解或者解决抗生素滥用而导致的细菌耐药性问题，提升医疗效果与水平[2]。

2 头孢匹胺与头孢吡普的合成路线及材料研究

在研究新型头孢菌素类抗生物药物的合成路线及材料时，主要以头孢匹胺、头孢吡普为代表展开以下研究。

2.1 头孢匹胺的合成路线及材料研究

2.1.1 头孢匹胺中间体的合成研究

在合成头孢匹胺时，常用的原始材料主要是双乙烯酮，通过利用双乙烯酮来进行头孢匹胺重要中间体的合成，只有合成更多中间体，才能够生产出更多的头孢匹胺，二者之间存在正相关的关系。头孢匹胺重要的中间体主要有脱氢乙酸、6-甲基-4-羟基-2-喃酮、N-（6-甲基-3-2，4-二酮）亚甲基脲、6-甲基-4-羟基烟酸。按照这个路线进行材料合成。在合成脱氢乙酸时，在500mL的烧瓶中放入50mL的甲苯溶液，二者得到充分溶解进行加热，当温度至40℃以后将60mL的双乙烯酮加入反应瓶中，通过显色剂来观察液体颜色的变化，其颜色变化流程是淡黄色-深黄色-棕红色。待反应20min左右进行冷却、过滤、洗涤，然后浓缩滤液后就可以得到一部分脱氢乙酸。在合成完脱氢乙酸以后，开展下一步6-甲基-4-羟基-2-喃酮的合成，其合成材料及内容主要是将脱氢乙酸与浓硫酸溶液依次、缓慢加入烧瓶中，经过反复搅拌后进行加热，先将4.5mL的水加入到烧瓶中，大约60min以后再加入4.5mL的水，经过120min的持续反应后进行冷却，当温度与室内温度保持持平时，将500mL的水加入到烧瓶中，并保障烧瓶中液体的温度不要在40℃以上，上述操作完毕以后会逐渐析出乳白色晶体，经过搅拌、过滤、洗涤和干燥后得出中间体。与此同时，在6-甲基-4-羟基-2-喃酮合成以后，再将尿素和原甲酸三乙酯以及无水乙醇分别放入三口烧瓶当中，经过反复搅拌、回流120min左右进行过滤、洗涤、干燥和冷却，得出N-（6-甲基-3-2，4-二酮）亚甲基脲。在合成6-甲基-4-羟基烟酸时，在N-（6-甲基-3-2，4-二酮）亚甲基脲合成的基础上，将40mL的40%的二甲胺水溶液、亚甲基脲以及浓氨水分别放入三口烧瓶当中，经过搅拌之后将适量的溶剂加入烧瓶中，在此之后将浓盐酸缓慢加入烧瓶中，经过搅拌30min后进行过滤、洗涤与干燥，最终会合成6-甲基-4-羟基烟酸。在合成头孢匹胺等新型头孢菌素类抗生素时，经过上述合成路线、合成材料的科学配置与利用，合成更多有效的医药中间体，能够更好地提升新型头孢菌素类抗生素的合成效率与应用 效果[3-4]。

2.1.2 头孢匹胺的合成研究

在合成中间体的基础上进行头孢匹胺合成的研究，明确其合成路线及材料，才能够更好提升头孢匹胺合成效率。在合成头孢匹胺的过程中，其有一定的流程与路线，首先，将甲基吗啡啉、羟基苯基乙酸以及二甲基甲酰胺分别放入三口烧瓶中，经过反复搅拌变成液体即可，然后将其进行冷却，温度达到－30℃即可。然后将1mL的氯甲酸乙酯加入到烧瓶中，并保持原有－30℃的温度不变，经过搅拌10min以后得到了混合溶液酸酐溶液。其次，将溶有三乙胺、羟基苯基甘氨酸的溶液中加入17mL溶有2-（4-甲氧基苄氧基羰基硫）-4和6-二甲基吡啶的二氧六环溶液，然后在室内常温下搅拌120min，再将33mL的水加入其中，再用乙酸乙酯提取碳酸酯，直到除净为止。当水层冷却以后进行酸碱度的调解，保持其pH为2即可，然后依然进行常规的洗涤、干燥、过滤和结晶。在上述合成步骤之后利用30mL的三氟乙酸苯甲醚来对上述的化合物进行洗涤和过滤，收集好沉淀物，并对沉淀物进行真空干燥，得到用于合成新型头孢菌素类抗生素头孢匹胺的化合物。最后，将三乙胺和上个环节合成的化合物溶于二甲亚砜中，经过反复搅拌后，将不溶物过滤、清除。然后将1 000mL左右的丙酮加入到溶液中，等过滤后进行沉淀物收集、清洗和干燥。再将80mL的水和甲醇分别溶进来，过滤掉不溶物，之后在5~15℃的温度下用盐酸进行酸碱值的调整，使其保持到2即可。最后再利用色谱制备液体来进行头孢匹胺的提纯，最终合成新型头孢菌素类抗生素药物[5-6]。

在研究头孢匹胺合成路线及合成材料时，从双乙烯酮着手，先进行系列中间体的合成，然后再按照头孢匹胺的合成路线，将中间体进行依次合成、纯化，最终实现了对头孢匹胺的合成与应用，其在医学临床中应用非常普遍。

2.2 头孢吡普的合成路线及材料研究

2.2.1 头孢吡普的合成材料及路线

在合成头孢吡普时，其合成路线有两种，第一种合成路线如下所示。

第一步：在二氯甲烷中加入2-溴-4-氯正丁酰氯和3（R）-氨基吡咯烷-1-羟酸烯丙酸酯，然后把氢氧化钠水溶液加入其中进行闭环反应，得到二吡咯烷类化合物。第二步：利用三苯基膦来处理上述溶液，最终得到鏻盐。第三步是将（R，R，R）-7-（叔丁氧羰基氨基）-3-甲酰-2-头孢烯-4羟酸二苯甲酯与鏻盐进行加热回流，得到四氢呋喃。第四步：在二氯甲烷中加入头孢烯化合物等进行系列的硫化反应，最终会得到亚砜类中间体化合物，然后在二氯甲烷中进行脱氧得到3-头孢烯异构体。第四步是经过苯甲醚和三氟乙酸的选择性脱保护，会得到7-氨基头孢烯-4-羟酸化合物。第五步，在DMF中，7-氨基头孢烯-4-羟酸化合物和2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2（Z）-（三苯甲氧基亚胺基）硫代乙酸S-（苯并噻唑-2-基）酯展开缩合反应，得到7-乙酰胺基化合物。最后，将上述化合物进行过滤、干燥后得到头孢吡普[7]。

第二种合成路线如下所示：

此种合成路线的合成材料主要是以7（R）-氨基-3-（羟基甲基）-3-头孢烯-4-羟酸，将四甲基胍与7-氨基头孢烯-4-羟酸化合物和2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2（Z）-（三苯甲氧基亚胺基）硫代乙酸S-（苯并噻唑-2-基）酯展开缩合反应，并利用二苯基重氮甲烷来对其进行处理，得到7（R）-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2（Z）-（三苯甲氧基亚胺基）乙酰胺]-3-（羟甲基）-3-头孢烯-4-羟酸二苯甲酯。此后，在DCM中运用四甲基哌啶氧化物来对羟甲基进行氧化，得到3-甲酰化合物，然后将鏻盐化合物与3-甲酰化合物进行融合，将其加入到DCM中，得到头孢烯类化合物，最后在实施氨基脱保护后得到了头孢吡普。

无论是路线一还是路线二，其都可以实现头孢吡普的合成，最终的目的都是用于新型头孢菌素类抗生素药物的研究与应用，更好地应对和治疗更多的致病菌。

2.2.2 头孢吡普的机制与作用

头孢吡普作为一种繁殖期有效地杀菌类抗生素，其内在机制与作用和β-内酰胺类抗菌药物有很高的相似度。头孢吡普通过和细菌青霉素的PBPs进行有效结合，使得细胞壁的合成受到强烈的干扰，进而发挥出细胞生长的抑制作用，导致细菌细胞逐渐死亡。

头孢吡普对于耐药菌、敏感菌的抗菌活性非常强大，如革兰阳性菌、葡萄球菌等，其对于MRSA、VISA、VRSA、耐大环内酯、耐青霉素、耐氟喹诺酮肺炎链球菌等均有效。与此同时，头孢吡普也具有很强的耐药性和稳定性，其水解率相对较低，对于大肠埃希菌所产的A类β-内酰胺酶有着很高的稳定性。但是头孢吡普具有较差的水溶性，其在生理pH条件下并不能够得到充分的溶解。

经过对头孢吡普的合成与应用，头孢吡普的耐受性很好，只有部分患者会有中度或者轻度的不良反应，如味觉障碍、恶心、呕吐等，因而在临床应用头孢吡普时，其也有禁忌，对于头孢菌素类抗生素过敏或者对β-内酰胺类抗菌药物过敏者禁用。在医学临床上，国外一些国家将头孢吡普应用在相关肺炎的主要治疗上，同时对于革兰阳性菌引起的相关疾病、糖尿病足感染引起的疾病等均可以应用。

3 结束语

近些年，头孢菌素类抗生物经过几代人的研究、合成与应用，已经更迭到第五代，但并不是每一代都是上一代的作用替代，每一代头孢菌素类抗生素有其自身的特点，并在致病菌的抑制和消除方面发挥着不同的作用与价值。在研究新型头孢菌素类抗生素的过程中，医药中间体的研究是其核心与关键，重视头孢菌素类医药中间体的研究，有利于研发出更多种类的头孢菌素类抗生素，更好地抑制致病菌。本文主要对头孢匹胺以及头孢吡普的合成路线及合成材料展开了研究与讨论，其分别是第三代与第五代头孢菌素类药物的代表，并在多种致病菌上发挥着不可替代的作用与价值。