饮食干预在类风湿性关节炎中的作用研究进展

肖 佳， 于 婧， 林高节， 马家欢， 倪燮邻， 邵毅恒， 熊智强， 王光强， 艾连中， 夏永军 上海理工大学医疗器械与食品学院， 上海 200093

类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种慢性全身性的，以滑膜炎症、关节肿胀积液和疼痛为特征的自身免疫性疾病，患者往往伴随着全身性关节疼痛、软骨损伤和功能障碍。目前临床上常用非甾体抗炎药(Nonsteroidal Anti Inflammatory Drugs, NSAIDs)、抗风湿药(Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs)缓解或手术修复[1]，其中非甾体抗炎药主要通过抑制环氧合酶(Cyclooxygenase, COX)的活性或前列腺素水平来抑制炎症和疼痛，无法根治RA[2]；而抗风湿药甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂和雷公藤多苷等尽管可以在一定程度上减缓RA进展和关节破坏，但却具有很强的肝肾毒性等副作用[3]，这些不足和副作用推动我们继续寻找合适治疗策略。

遗传和环境刺激是RA发病的重要原因，其中环境因素导致的机体免疫系统应答异常是最常见的诱因。许多环境因素被证明与RA发病有关，如药物滥用、激素刺激、过度劳累、细菌感染、吸烟和不良饮食等[4]。在这些因素中，饮食因其与人们日常生活息息相关，是最值得关注的RA风险因素，很多研究已经证实高脂、高糖以及高盐都是导致RA发生的危险因素，地中海饮食、素食及高膳食纤维和不饱和脂肪酸饮食会对RA带来益处。

一项调查指出[5]有33%～75%的RA患者认为食物对其症状的严重程度起着重要作用，20%～50%的患者愿意尝试通过饮食控制来减轻他们的痛苦。可见，尽管药物治疗是RA防治的主要手段，但常因其不良副作用及昂贵价格而被患者抵触，相对的通过饮食调控RA可能是一种简单经济的辅助干预措施。本文总结了国内外近年来关于饮食干预对RA影响的报道，以期为RA的预防和治疗提供新的思路和证据。

1 RA的发病和调控机制

虽然RA的病因尚未确定，但是RA的发病机制、病理表现和控制手段已经比较明确，主流的治疗手段主要是从改善炎症水平、缓解关节疼痛和抑制自身免疫过度反应等方面入手。RA发病早期，某些诱导因素长期刺激免疫系统使人体出现炎症反应，此时巨噬细胞会产生促炎细胞因子TNF-α，IL-1β和IL-6等，并呈递抗原给T细胞，促炎因子刺激树突状细胞激活并诱导T细胞分化为特异性Tfh细胞与Th17细胞增殖分化，并转移到全身各处[6]。Tfh细胞主要作用靶细胞是B细胞，可以促使B细胞增殖分化产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(rheumatoid factor, RF)导致免疫复合物和自身抗体(Anti-citrullinated peptide antibodies, ACPAs)的形成，这些自身抗体沉积在滑膜上或通过血管渗透到关节中，进一步加剧疾病免疫反馈回路[7]；而Th17细胞会产生特异性细胞因子IL-17，IL-17对滑膜细胞具有刺激作用，使滑液产生蛋白酶，导致软骨和滑膜组织的分解，这些碎片浸润关节可以进一步可加剧软骨分解和骨骼畸变，使关节组织增生恶化[8, 9]，对类风湿性关节炎患者病情的进展起到重要推动。(环境因素诱导RA发病的机制见图1)。

图1 环境因素诱导RA发病的机制

其中，饮食在RA发病中作用尤为值得关注，一方面受损的肠屏障可能会使食物成分或微生物进入血流，从而直接引发免疫炎症；而另一方面，不健康的饮食结构会带来营养不良、肠道菌群失调、低度慢性炎症、代谢紊乱和机体氧化水平升高等，影响人体免疫平衡，导致自身免疫性疾病的发生。

2 不同饮食结构对类风湿性关节炎的影响

2.1 高脂饮食

长期高脂饮食(High fat diet, HFD)会导致全身性低度慢性炎症，引发内分泌失调和代谢紊乱，降低肠道屏障完整性和菌群多样性，影响免疫系统平衡，被列为导致RA的危险因素之一，HFD患者的RA通常比普通的RA更为严重，并且抗TNF-α药物对治疗肥胖的RA患者无效[10]。

HFD对RA的风险是多方面的，首先HFD会促使一些炎症因子和促炎细胞水平的增加，给人体造成炎症环境。HFD小鼠在胶原诱导RA发病后的症状比正常小鼠更为强烈，血清中抗IgG水平更高，其Th17细胞数量和脾细胞的IL-17 mRNA表达水平也均升高[11]。HFD会促进炎症因子的产生，MOORE等人[12]发现肥胖的RA小鼠的血清中Th17细胞的数目较高，且致炎因子IL-1β、IL-17、TNF-α浓度明显增加，这引发了与RA相关的免疫炎症。一种可溶性蛋白(AZGP1)与癌症等恶性病发生密切相关，有研究报道HFD会导致AZGP1增加，AZGP1作为恶病质诱导因子可以介导Th17细胞活化，加剧RA的严重性[13]。SUZUKI等人[14]发现HFD小鼠的环氧合酶-2的表达高于正常饮食的小鼠，用抗IL-6抗体治疗可以缓解其RA病情。2015年的一项包含33 456人的病例研究[15]得出血清胆固醇升高与RA发生有关，RA患者的总胆固醇(TC)和甘油三酸酯(TGs)水平比健康组更高，并且这一趋势在女性患者中更为显著，这可能表明高脂饮食对女性患RA风险更高。

此外，肥胖的RA小鼠具有更高的关节炎指数得分和更严重的病理损伤，JHUN等人[11]认为肥胖可以通过Th17细胞分化及IL-17生成加重小鼠的关节炎，肥胖的RA小鼠的血清和滑膜上Th17细胞数目较高，IL-17的表达也很高。这些表明肥胖是一个重要的RA风险因素，而高脂饮食几乎不可避免的会导致肥胖。

2.2 高糖及高盐饮食

高糖饮食对RA的危害性同样不容忽视，一项来自英国NHS(National Health Service)的研究追踪了79 570名女性20年来的饮料消费信息，发现每天摄入≥1份含糖饮料的妇女的RA阳性风险增加了63%，并且55岁后的妇女该趋势与RA关联性更强[16]。DE CHRISTOPHER等人[17]通过对1209名20岁～30岁年轻人的饮食调研发现，经常饮用高果糖甜软饮料会引起糖基化产物过多积累，它们越过肠道边界进入其他组织会促进炎症，会增加年轻人患RA 风险。

而高钠高盐的摄入对RA风险主要体现在高盐饮食会诱导血清糖皮质激素激酶-1(SGK-1)表达，触动自身免疫，激活更多巨噬细胞，增加Th17细胞分化和抑制Treg细胞调节因子作用[18]。另外钠盐的过量摄入可能会增强其他环境因素的有害影响，JIANG等人[19]发现高钠摄入的吸烟者患RA的风险更高，吸烟和高钠摄入之间存在显著加成的相互作用，更易导致出现ACPA阳性。瑞典的一项研究[20]将386例RA患者与1886个健康人比较，发现高钠摄入量使吸烟者患RA的风险增加了一倍。而西班牙对18 555人的饮食进行研究[21]，发现每日钠摄入量> 4.55 g的人，容易引发高血压、心血管疾病、糖尿病和癌症等，这些因素混杂使其发展为RA的风险较高。

2.3 地中海饮食

地中海饮食(Mediterranean Diet, MD)可降低代谢疾病和心血管疾病的风险，目前一些证据表明这种抗炎性质的饮食对RA同样有益。这种特殊的饮食结构强调多吃新鲜蔬菜、水果和全谷类食物，减少红肉的摄入(富含饱和脂肪酸)，增加对鱼类(富含ω-3多不饱和脂肪酸)、坚果(富含ω-6多不饱和脂肪酸)和橄榄油(富含单不饱和脂肪酸)的摄取，并搭配适当红酒。南欧国家的RA患病率比北欧国家要低，除环境和生活习惯因素外，很可能与地中海饮食在南欧国家广泛流行有关[22]。INGEGNOLI等人[23]发现高度依从地中海饮食的RA患者具有较低的疼痛、睡眠障碍和疲劳度； SKÖLDSTAM等人[24]观察到坚持地中海饮食12周的RA患者，其关节活动评分、身体功能和活力得到改善。MC KELLAR等人[25]调查了贫困地区的女性RA患者坚持地中海饮食的效果，发现地中海饮食对疼痛和晨僵有改善效果。另一项针对法国妇女的大规模RA发病情况研究中观察到[26]，在不吸烟的人群中坚持地中海饮食与RA风险呈负相关，不经常摄入鱼类的吸烟者患RA的风险最高，这使得饮食与RA的风险之间的关联得到证明。地中海饮食富含的单不饱和脂肪酸、膳食纤维，还含有抗氧化酚类化合物，有益于缓解RA发病中的疼痛、关节肿胀和触痛，胶原诱导的RA小鼠摄入地中海饮食后关节水肿和软骨破坏明显缓解。地中海饮食中的橄榄油和红酒中富含白藜芦醇，可以抑制血管生成、环氧合酶-2和金属蛋白酶MMPs的产生和蛋白表达，这是炎症性慢性关节病致病的关键[27]。MD还有益于肠道微生物平衡，大量植物性食品的摄入可以促进微生物菌群对膳食纤维的利用，有利于短链脂肪酸的产生[28]。

2.4 限制饮食或素食饮食

素食可以提供抗氧化成分、维生素、膳食纤维，能改善肠道菌群组成，有益于RA患者关节疼痛、炎症和生活质量的改善[29]。在一项单盲饮食干预研究中[30]，有24位中度至重度RA患者接受了低脂素食饮食4周，发现在此之后患者体重和RA的晨僵持续时间显著降低，RA因子降低了10%，C反应蛋白也下降了16%。素食带来的疾病活动性变化可能与粪便微生物改变有关，一项研究表明[31]素食的RA患者其粪便菌群中双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳杆菌(Lactobacillus)增加，而奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)和产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)水平下降，这些发现可能表明素食饮食治疗带来的有益效果是由饮食变化导致微生物群系变化引起的。

除此之外，进行科学热量限制的饮食也可以减少RA风险，短暂禁食可以减少RA患者T细胞的数量，抑制相关信号通路激活，避免Th1和Th17细胞亚群的分化，从而促进RA患者从过度免疫状态向正常状态逆转[32]。另一项研究[33]报道了RA患者禁食7 d ～10 d，随后3.5个月的无麸质限制饮食对疾病管理的效果，他们观察到一些RA疾病活动性变量的显著改善，包括关节炎指数、肿胀关节数量、疼痛评分、晨僵持续时间、红细胞沉降率、C反应蛋白以及白细胞计数等，并且这些改善在1年后仍然得以保持。一项发表在《Cell Metab.》[34]上的文章称短暂禁食(7 d ～10 d)可能会造成短暂的免疫应答水平降低，表现为T细胞活化和炎症因子减少，及患者疼痛程度减轻。

3 饮食干预对类风湿性关节炎的调控作用

3.1 益生菌

近年来肠道菌群对RA的影响得到了很多关注，2015年北京协和医院和华大基因联合报道[35]，RA患者口腔和肠道中的菌群与健康人群相比出现了菌群失调，普雷沃氏菌、卟啉单胞菌、拟杆菌等显著增加但菌种丰富度却出现下降，使用药物治疗RA后失调得到了部分缓解。这证明菌群变化是RA发展的重要环节，并且这种紊乱可能是导致RA易感性和严重程度增加的推手。正常情况下菌群自身不会穿过肠道上皮屏障，但其衍生的代谢物可进入肠道固有层驱动其中T细胞亚群分化并迁移到全身各处，作为肠道发出的“远程控制信号”最终诱发全身性免疫疾病[36]。肠道菌群还可以通过影响肠免疫组织(GALTs)的发育和成熟来正常免疫，WU等人[37]发现无菌动物(GF)就因缺乏肠道菌群而存在发育和免疫缺陷，在日常环境下易患关节炎，而重新定殖菌群后GF小鼠关节炎得到改善。

健康个体的肠道菌群一般是相对稳定的，然而若期大量摄入单一营养成分会导致有害菌及一些中性菌比例增加，而双歧杆菌、乳酸菌和肠乳球菌等益生菌数目减少[38]，给RA发生发展创造了条件(RA患者患病前后肠道微生物种群变化见表1)。针对肠道菌群紊乱导致的RA，有证据表明补充益生菌可以恢复菌群、缓解炎症、抑制有害菌及激活免疫细胞等，以控制RA病情[39, 40]。例如给高脂小鼠灌胃植物乳杆菌有效改善了小鼠代谢组织中脂肪积累和低度炎症，提高了其总短链脂肪酸的水平[41]。某些乳酸菌菌株可通过产生色氨酸的吲哚衍生物来激活肠固有层的CD4+T细胞分化为免疫调节T细胞(Treg)，并产生大量转化生长因子(IGF-β)，缓解了RA炎症水平[42]。益生菌还可以调控免疫通路，如清酒乳杆菌OK67通过抑制NF-κB活化，恢复Th17和Treg细胞平衡从而改善类风湿性关节炎的炎性症状[43]。益生菌中对RA的治疗作用研究最广泛的是干酪乳杆菌，一系列的动物试验表明干酪乳杆菌治疗后大鼠的肠道微生物群失调得到改善，活的和死的干酪乳杆菌都能减轻关节炎症状，干酪乳杆菌预防性干预对RA的控制效果要好于治疗性干预，而干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌的混合制剂在调节RA大鼠的炎症通路及改善抗氧化状态效果更佳[44]。

表1 RA患者患病前后肠道微生物种群变化研究

除了补充活的益生菌，GOHIL等人[45]发现植物乳杆菌细胞壁成分同样具有抗关节炎作用，植物乳杆菌细胞壁治疗的大鼠减少了CRP、ESR、RF和TNF-a等炎性因子释放，并且还改善大鼠关节僵硬和活动度。而同样的JIA等人[46]发现热灭活的罗伊氏乳杆菌也可以调节宿主免疫，降低了大鼠血清RF、IL-6和CXCL1水平，升高了IL-10水平，降低了关节炎的严重程度和发病率，极大减轻了大鼠自身免疫性关节炎带来的影响。总之，利用益生菌辅助治疗类风湿性关节炎是一种很有前途的策略，尤其是在疾病早期，可以有效抑制关节肿胀、骨质破坏和改善炎症水平。

3.2 膳食纤维与脂肪酸

膳食纤维存在于许多食品中，对人体健康和一些特定疾病具有有益作用。膳食纤维对RA等自身免疫性疾病的作用主要体现在，其作为一种益生元成分可以改善RA患者的肠道细菌组成并增加细菌多样性，从而减轻其炎症和关节痛[48]。膳食纤维摄入后可以影响人体肠道微生物群和营养物质吸收，并且可以通过胃肠道特定表面受体与胃肠道上皮和免疫细胞直接相互作用，调节肠屏障和免疫功能。膳食纤维可以调节肠道健康，可以改善人体免疫功能和炎症水平，很多情况下膳食纤维对RA的有益作用通常与其间接代谢产物短链脂肪酸(Short-chain fatty acids, SCFAs)有关。SCFAs是人体必需脂肪酸，无法自身合成，必须从食物中获取，或者由肠道菌群发酵摄入的膳食纤维产生。来自伦敦大学的一项研究报道[49]，向RA小鼠补充一种短链脂肪酸--丁酸，可以抑制RA病情发展，丁酸是膳食纤维在微生物分解后产生的一种短链脂肪酸，研究者认为补充丁酸增加了某些菌群代谢衍生物5-羟基吲哚-3-乙酸(5-HIAA)的水平，可以激活芳香烃受体并改变B细胞分化方向，从而抑制RA发展。单不饱和脂肪酸(Monounsaturated fatty acid, MUFA)被认为是地中海饮食可以保持健康和抗炎的关键成分[50]，MUFA可抑制人中性粒细胞的炎症标志物和28个关节的疾病活动评分，饮食调研中发现RA患者的MUFA摄入量显著低于健康人群。同时，多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acid, PUFAs)也被证明对改善RA有效，一些研究发现花生四烯酸与前列腺素的生物合成有关，而二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸被证明可减少炎症。由于疼痛和炎症是RA的一个重要问题，这可能意味着这些多不饱和脂肪酸可以通过调控患者疼痛状态来改善病情。ABDULRAZAQ等人[51]发现摄入ω-3 PUFAs (EPA和DHA)，剂量为>3 g/d，持续12周，可降低RA患者和医生对疼痛的评估，该研究支持了不饱和脂肪酸在缓解关节炎疼痛中具有的有益作用。

3.3 抗氧化食品

氧化应激造成的炎症反应在非传染性疾病的病因中起着重要作用，氧化损伤会产生过量的活性氧(ROS)、活性氮(RNS)和自由基，续释放肿瘤坏死因子和白介素等促炎介质，刺激发炎并破坏组织结构。这些氧化自由基如果不能被机体的抗氧化系统完全清除，从而可能对人体的一些生物大分子组成造成损害，而导致癌症、自身免疫性疾病和II型糖尿病的发展[52]。正常情况下，机体的抗氧化防御机制除了一些酶类外，还有可以通过饮食补充L-抗坏血酸、生育酚、谷胱甘肽(GSH)、类胡萝卜素、类黄酮等抗氧化成分。

食用外源性抗氧化成分在抗RA的氧化炎症中是很重要的，滑膜中的单核细胞和淋巴细胞迁移是由一些氧化还原敏感信号通路的异常表达而诱导的。据报道，一种从大豆中提取的异黄酮，被证明能减轻小鼠胶原诱导的关节炎，并有治疗类风湿性关节炎的潜力，这种类黄酮化合物可以抑制调节酶或转录因子，可以减轻组织损伤或纤维化[53]，这对控制参与炎症反应的介质非常重要，被认为是一种有效的抗氧化剂，可以用于改善RA炎症水平。多酚类化合物同样被认为具有很大对抗RA的潜力，白藜芦醇作为一种多酚类物质已被证明能改善大鼠实验性关节炎，在动物试验中发现其可抑制血管生成并改善细胞氧化损伤。一项临床试验设计了50例RA患者在常规治疗的基础上加用白藜芦醇，另50例作为对照组仅接受常规治疗，发现白藜芦醇治疗组的关节炎评估指数和血清炎症标志物降低[54]。姜黄素是提取于香料姜黄中的一种多酚类物质，是一种具有多种功效的强抗氧化剂和抗炎剂，目前姜黄素已成功应用于关节炎的治疗，一种抗氧化制剂将姜黄素和白藜芦醇共包埋在脂质核心纳米粒中提高和稳定了它们的抗氧化能力，经过临床评估，RA患者在辅助使用治疗后，血清炎症因子水平显著降低[55]。

3.4 维生素D与钙

钙与骨骼的强度和结构密切相关，补充充足的钙可以提高人体骨密度，预防骨质疏松和骨性关节炎的发生，这一点在儿童骨骼健康中尤为重要[56]。RA 在疾病发展过程中容易并发骨质疏松，研究发现钙补充治疗能够降低多个测定骨骼位置的骨丢失率，增加钙摄入量至1200 mg/d可显著降低骨质流失，缓解了RA带来的骨质疏松情况[57]。因此考虑到RA患者中普遍存在的骨质破坏，应当考虑保证饮食中充足的钙的摄入。

维生素D是一种固醇类脂溶性维生素，其经典功能是调节钙稳态和促进骨质代谢，刺激成骨细胞和破骨细胞分化，与人体骨骼健康密切相关，缺乏维生素D还可能会增加各种慢性病和自身免疫性疾病的风险[58]。在2017年，美国风湿病学会预防和治疗指南就建议，健康成年人应每天摄入600 IU ～800 IU的维生素D，以避免RA或骨质疏松风险[59]。维生素D还可以在多个层面和机制上影响免疫系统，维生素D受体在多个免疫细胞中均有发现，维生素D可以直接影响T细胞和B细胞免疫激活反应，会抑制Th1细胞和Th17细胞增殖，减少IL-6、IL-2和IFN-γ，促进抗炎因子IL-5和IL-10的产生，因此适量补充维生素D能够调节免疫稳态[60]。基于维生素D在骨骼健康和免疫稳态两方面的作用，很容易就使人将其应用到RA疾病的改善中来。一项流行病学报告指出，RA患者维生素D缺乏比健康人更为常见，76.3%的类风湿性关节炎患者和78.6%的骨关节炎患者存在维生素D缺乏症[61]，这证明维生素D确实是与RA活动有联系。RA患者中存在骨吸收增加的事实，在施用维生素D的干预后，RA预后改善显著，主要表现在疼痛缓解和C反应蛋白水平降低，并且在使用抗风湿药物甲氨喋呤(MTX)的同时在饮食中补充维生素D，可能对RA早期患者的治疗效果更好[62]。补充维生素D可以增强骨密度和骨活力，一项针对亚洲人的研究报告建议[63]，成年人体内维生素D的水平在36 ng/mL ～40 ng/mL范围内对于骨骼健康最有益，可以有效降低慢性病风险。

4 总结

RA的治疗机会存在于早期阶段，并且RA早期的患者更倾向于非药物干预[64]，因此采取饮食干预和肠道菌群调控在辅助治疗RA方面具有很大空间和价值。肠道黏膜是人体内环境和外环境物质交换的重要场所，作为人体的第一道免疫防线能阻止外界微生物进入以及调控人体免疫，其中肠道黏膜淋巴组织可以第一时间识别并呈递饮食刺激和菌群失调造成的炎症信息，从而激起全身性的免疫炎症反应，因此高脂、高糖与高盐饮食导致的营养不良，慢性低度炎症和肠道微环境破坏会激起免疫应答，从而被认为是触发RA的风险因素，RA患者应当减少摄入这种结构的饮食。而地中海饮食、限制性饮食或高膳食纤维饮食则对RA的炎症水平、疼痛以及精神状态起到了显著的积极作用，这些健康的饮食习惯对RA的功效性可能来源于其中的不饱和脂肪酸、膳食纤维、维生素D、抗氧化剂及益生元成分带来的抗炎作用和对患者肠道菌群恢复作用，在这些要素的干预下，RA患者的关键性炎症因子和自由基水平降低了。

另外，RA患者患病前后肠道菌群就发生了显著改变，这些在肠粘膜上附着的菌群虽然自身不会穿过肠上皮屏障，但其共生衍生的代谢物可进入肠道固有层并作用于免疫细胞，诱导肠固有层细胞产生炎症因子，驱动免疫细胞分化并迁移到全身各处，从而诱发全身性的免疫炎症。基于此，一些研究支持可以通过补充益生菌来平衡和恢复人体菌群结构，从而改善患者自身免疫和RA炎症水平。 饮食会影响患者自身免疫水平、炎症状态以及肠道菌群平衡，因此加强对RA患者的饮食指导是有必要的，未来应当继续探究饮食对RA的作用和机理，为RA的饮食管理策略提供可靠的指导。