芪类化合物的分布和生理活性*

赵艳敏,郭 燕，尚冀宁

(银川能源学院 石油化工系，宁夏 银川 750105)

芪类化合物主要包括二苯乙基、菲类、二苯乙烯单体及其形成的聚合物，最早发现的是白藜芦醇等单体，但因种类少而未被重视。伴随着科学技术的尤其是化学科学技术的不断发展，科学家发现了越来越多的芪类化合物，根据2013年的最新统计，该类化合物种类高达530种以上，仅从2001～2002年又从天然界中获得70余种新的聚合物，并发现它们的糖苷，新近报道了8聚体的获得，是一类很有发展前景的化合物[1-3]

1 结 构

芪类化合物的基本骨架见图1。其分子中都含有1，2-二苯乙烯的基本骨架，其中A，B 2个芳香环上有不同的取代基，常见的取代基是羟基，据报道羟基周围苯环上的H被异戊烯基取代将大大增加该类化合物的生理和药理活性，因此异戊烯基芪类化合物是近年来研究的热点。

图1 芪类化合物的基本骨架

2 来源与分布

芪类化合物多含于植物的木质部，当植物受虫害或外界刺激时，芪类在受激部位的含量显著增加。故可以认为，它属于植物的应激产物[4]。自1822年从天然产物大黄中提取分离出第一个天然芪类化合物以来[5]，随着检测分离手段的不断提高，截止到2014年至少在20多个科、30多个属的70多种植物中被发现[6]，既存在于首乌、虎杖、大黄、藜芦等中草药中，也存在于葡萄、花生、桑葚等植物中，具有很多生理及诸多生理活性。

3 生理活性

芪类的生理活性，除早期发现的的抗菌活性外，近年来又发现一些芪类化合物有抗肿瘤作用，杀虫作用、抗病毒作用、抗炎作用、抗老年痴呆，扩张冠状血管及降压作用、抗变态反应、保护肝细胞和降血脂等多种生理活性。

3.1 抗肿瘤活性

近年来的研究结果发现[7]，芪类化合物可以预防且可以治疗一些肿瘤和癌变，其主要是抑制肿瘤过程中组织和细胞的变异。1997年，美国的科研人员发现[8]白藜芦醇具有抗肿瘤的功效，临床表现为对肿瘤具有一定的缓解症状、缩小瘤体、抑制肿瘤生长、提高人体免疫力、延长患者生命的作用，因此，对芪类化合物的及其类似物抗癌抗肿瘤的研究越来越受到关注，成为近年来研究的一个热点。且体外实验表明其对多种肿瘤细胞具有抗肿瘤活性。科学家通过各种实验发现[9]，白藜芦醇对鼠肝细胞癌、人肝脂肪瘤、乳腺癌、膀胱癌、子宫癌、白血病、脑瘤、卵巢癌等多种肿瘤细胞均有明显的抑制作用。但迄今为止，医学界对于其诱导肿瘤细胞凋亡的具体机制， 学术界迄今未能达成一致意见， 从现有的研究结果来看， 其作用机制应该是多方面的 。

3.2 杀虫作用

Mohammed等[10]合成了一系列芪类化合物(多羟基芪类)，对犬弓蛔虫的二期幼虫进行的杀线虫活性研究表明部分芪类化合物衍生物有明显的杀虫活性，2位羟基或3位的羟基对其的杀线虫活性起至关重要的作用(2-羟基芪类化合物，3-羟基芪类化合物的最小致死浓度均为0.1 mmol/L)。M A Ali等[11]对羟基芪类化合物的杀虫活性也进行了相关的实验，发现二羟基芪类化合物对Toxocara Canis的二期幼虫有杀伤作用，其中2-羟基和3-羟基芪类化合物等活性较为显著，而3-羟基-5-丙氧基芪的杀虫作用最为显著(MIC=30 μm)。实验及其构效关系研究发现：2位或3位的游离羟基是活性所必需的，单羟基的杀虫活性最为明显，二羟基取的活性会降低，而多羟基的芪类及其衍生物几乎没有杀虫活性。

3.3 抗病毒活性

研究表明：芪类化合物能够刺激巨噬细胞和T细胞的功能，使E环形成细胞数增加，诱生细胞因子，促进白细胞介素诱生，而使动物机体产生内源性干扰素，从而达到抗病毒的目的，用于治疗仔猪圆环病毒病，鸡传染性法氏囊病，流感艾病毒性传染病。许多学者从事这一方面的研究工作，芪类化合物用于对艾滋病抑制研究主要分为三类：磺酸基取代的芪类衍生物，多羟基芪类单体及多羟基芪的多聚体。Heredia等人[12-13]发现白藜芦醇具有较好的抗艾滋病活性，与抗艾滋病药物一起使用时效果显著。上海的一家生物医药公司对一种含有白藜芦醇的药物(用于艾滋病感染治疗)申请了专利[14]。Likhitwitayawuid等[15]一种氧化白藜芦醇(从泰国的一种植物中提取和分离出来的)具有中等艾滋病抑制活性(EC5028.2 μmol/L)。

3.4 抗炎

炎症是临床常见的一个病理过程，可以生于机体各部位的组织和各器官，例如毛囊炎、扁桃体炎、肺炎、肝炎、肾炎等。急性炎症通常具有红、肿、热、痛、机能障碍等变化，同时往往伴有发热、白细胞增多等全身反应。实验结果发现芪类化合物对炎症发生和发展相关的炎症介质有抑制作用[16]。Youn等人[17]报道了在TLRs介导的信号转导过程中，芪类化合物可以很好的调节TLR4和TLR3发出的信号和目标基因的表达，提出该类植物化合物可能是通过改变机体对微生物感染的易感性，从而改善慢性炎症。

3.5 保护肝细胞作用

白藜芦醇可抑制类脂质过氧化物在肝脏堆积的作用，它能有效地保护损伤的肝细胞以1×10-4mmol/L浓度使肝细胞存活率达88.7%，接近正常培养肝细胞水平[18]。莫志贤等人[19]的研究也表明，白藜芦醇在一定浓度范围内对过氧化氢所致的小鼠肝细胞氧化损伤有明显的抗氧自由基作用，能提高肝细胞的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，减少谷胱甘肽过氧化物酶的消耗，降低丙二醛含量，抑制一氧化氮合成酶活性，减少一氧化氮的合成和氧化作用，从而减轻氧化物对肝细胞的损害。周建军的实验结果表明[20]，白藜芦醇可减少大鼠肝中过氧化类脂化合物的堆积，降低血清中谷草转氨酶和谷丙转氨酶的水平，降低过氧化脂质和减少血清游离脂肪酸，阻止鼠肝内微粒体腺苷二磷酸和还原型辅酶诱导过氧化物的生成，抑制血清甘油三酯和LoLch的提高，还可减少鼠肝中14C软脂酸脂肪生成。

3.6 抗老年痴呆作用

老年性痴呆是一种病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。二苯乙烯苷是新药参乌胶囊(抗老年痴呆药)主要有效成分。近年来药典将测定二苯乙烯苷类化合物的含量作为何首乌及其制剂的质控标准。叶翠飞等人[21]采用鹅膏氨酸基底前脑注射，破坏模型动物脑内胆碱能神经系统，造成胆碱能神经元丢失，以模拟老年性痴呆。实验表明小、中剂量二苯乙烯苷可明显改善模型动物的学习记忆功能。旷场分析主要反映动物中枢兴奋性的改变。鹅膏氨酸基底前脑损伤模型动物站立、理毛次数略有减少，表明中枢兴奋性略有下降。小、中剂量二苯乙烯苷缩短实验动物中央格时间，增加站立、理毛次数，对动物中枢兴奋性有一定的改善和促进，可能与提高学习记忆能力有一定关系。二苯乙烯苷大剂量组在避暗实验中使潜伏期延长，错误积分降低，也可能与动物中枢神经兴奋性下降有关。

由于老年痴呆发病因素涉及很多方面，目前对老年性痴呆的治疗还没有有效手段。但老年性痴呆最主要的病理原因胆碱能神经元损伤或丢失，也是导致正常人记忆力下降的主要原因。二苯乙烯苷能显著的改善老年性痴呆模型动物的记忆能力，可为开发防治老年性痴呆等疾病治疗新药提供了很好的前景。

3.7 降血脂作用

James等[22]合成了一系列双键上有氰基取代的芪类化合物，模拟角鲨烯合成酶催化焦磷酸法尼酯(FPP)形成角鲨烯碳正离子中间体，研究其对角沙烯合成酶的抑制作用、对大鼠肝细胞中胆固醇合成的抑制作用、对人体细胞中胆固醇合成的抑制作用及降低血浆中胆固醇的作用。研究表明该类衍生物对角沙烯合成酶有可逆、竞争性抑制作用。Sbarra等人[23]结合了红葡萄酒中多酚物质具有抗动脉粥样硬化作用、胆固醇与动脉粥样硬化具有相关性2个事实，研究了白藜芦醇和红葡萄酒中多酚总提取物对胰腺胆汁盐依赖性脂肪酶的作用(胰腺胆汁盐依赖性脂肪酶与十二指肠水解脂质和部分胆固醇脂相关)。结果表明二者都可以降低这种脂肪酶的活性，而且白藜芦醇可以减少编码这种蛋白酶的基因的表达，从而降低酶的分泌。红葡萄酒降脂的部分作用可能源于抑制该脂肪酶的活性及减少其在十二指肠中的分泌。

3.8 影响胃酸分泌作用

胃肠道H+-K+ATP酶是一种活性酶，主要作用于胃酸分泌的最后步骤，该酶也是具有治疗胃病(胃溃疡)的一种重要的酶。选择性的胃肠道H+-K+ATP酶抑制剂。Murakami等[28]发现白藜芦醇对胃的H+-K+ATP酶有剂量依赖性抑制作用(IC50为84 mmol/L)，并能抑制胃酸分泌。但是羟基甲基化的白藜芦醇活性消失。具有相邻多羟基的二苯乙烯类衍生物抑制活性最强。

4 结束语

近年来，芪类化合物因其广泛的生理活性倍受青睐，但是由于部分芪类化合物的作用机理尚不清楚，要想进一步开发该类化合物的药性，还需要进一步的更深层次的研究，尤其要加强研究其构效关系，只有弄清其构效关系，才能对该类化合物的结构进行优化，这样才能对新药的开发提供更大的理论意义。

[ 参 考 文 献 ]

[1] 李娜,李小妹,林茂.白藜芦醇低聚体类似物的结构与分布[J].药学学报,2001,36:944-950.

[2] 李小妹,李娜,林茂.白藜芦醇低聚体类似物的光谱特征、生源与生物活性[J].药学学报,2002,31:69-74.

[3] 彭司勋.药物化学进展(2)[M].北京:化学工业出版社,2003:137-141.

[4] 斯建勇.天然芪类化合物的研究概况[J].天然产物研究与开发,1994,6(4):72-79.

[5] John Gorham.Inhibition of photosynthesis by stilbenoids [J].Prog in Phytochem,1980,19(10):2059-2064.

[6] Krishnan S,Arjunan A,Sellaiyan S,et al.Electron momentum distribution mapping of trans-stilbene single crystal by positron annihilation [J].Chemical Physics Letters,2005,412:327-330.

[7] 陈志强,吴祖泽.天然羟基芪类化合物抗病毒及抗肿瘤活性的研究进展[J].中草药,2003,34(6):11-13.

[8] Jang M,Cai L,Udeani GO,et al.Cancer chemopreventive activitp of resveratrol,a natural product derived from grapes [J].Science,1997,275(5297):218-220.

[9] 夏丽萍,谢金洲.白藜芦醇的药理作用进展[J].中国误诊学杂志,2006,6(2):220-222.

[10] Mohammad AA,Kaoru K,Yoshisuke T.Synthesis and nematocidal activity of hydroxystilbenes [J].Chem Pharm Bull,1992,40(5):1130-1136.

[11] Mohammad AA,Kaoru K,Yoshisuke T,et al.Pulse radiolysis of solutions of trans-stilbene in liquid methylamine at 298K [J].Chem Pharm Bull,1992,40(5):1130-1136.

[12] Heredia A,Davis C,Redfield R.The synergistic inhibition of HIV-1 with nucleoside analogs combined with a natural product resveratrol [J].J Acq Immun Def Synd,2000,25:246-249.

[13] Wang X,lleredia A,Song H,et al.Resveratrol glucuronides as the metabolites of resveratrol in humans:characterization,synthesis,and anti-HIV activity [J].J Pharm Sci,2004,93:448-452.

[14] Wei Y,Luan L,Zhang S.Composite medicine containing resveratrol and berberine.faming zhuanli shenqing gongkai shuomingshu:CN-1539419 A[P].2004-08-23.

[15] Likhitwitayawuid K,Sritularak B,Benchanak K,et al.Phenolics with antiviral activity from Milettia erythrocalyx and Artocarpus lakoocha [J].Nat Prod Res,2005,19(2):177-182.

[16] Lastra C A,Villegas I.Resveratrol as an anti-inflammatory and anti-aging agent:Mechanisms and clinical implications [J].Mol.Nutr.Food Re s,2005,49:405-430.

[17] Youn H S,Lee J Y, Fitzgerald K A,et al.Specific inhibition of my D88-independent signaling pathways of TLR3 and TLR4 by resveratrol：molecular targets are TBKI and RIPI in TRIF complex [J].J Immun,2005,175(5):3339-3346.

[18] 黄兆胜,王宗伟,刘明平,等.虎杖苷对损伤原代培养人鼠肝细胞的保护作用[J].中国药理学通报,1998,14(6):543 545.

[19] 莫志贤,邵红霞.白藜芦醇苷体外对过氧化氢导致小鼠肝细胞损伤的保护作用[J].中国药理学通报,2000,16(5):519-521.

[20] 周建军.虎杖中二苯乙烯类化合物药理作用研究的进展[J].西北药学,2000,15(2):86.

[21] 叶翠飞,张兰,李斌,等.二苯乙烯苷对胆碱能损伤拟老年性痴呆大鼠学习记忆功能和兴奋性的影响[J].中国康复理论与实践,2003,9(10):593-595.

[22] Harwood HJ,Jr Barbacci TE.Petraa SF,et al.3-(4-Chloro-pheyl)-2-noethoxyphe l-a-petenonitrile monohydrogen citrate and related analogs [J].Biochem Pharm,1997,53:839-864.

[23] Sbarra V,Ristorcelli E,Petit-Thevenin JL,et al.In vitro polyphenol effects on activity,expression and secretion of pancreatic bile salt-dependent lipase [J].Molecular and Cell Biology of Lipids,2005,1736(1):67-76.